盘点：前列腺癌与治疗

【1】Nat Commun：前列腺特异性抗原动态能够预测个体对间歇性雄激素阻断治疗的个体响应 

间歇性雄激素阻断治疗（IADT）是生化复发前列腺癌（PCa）的一种很有吸引力的治疗方法，并且循环的断断续续治疗能够减少累计剂量并限制毒性。

最近，有研究人员模拟了前列腺特异性抗原（PSA）动态，治疗期间PCa类干细胞细胞（PCaSC）的富集也是耐药性演化的一种可能的机制。研究发现，在70名PCa患者中，模拟的PCaSC增殖模式与纵向血清PSA测量有关。在每个治疗周期的学习动态研究中，模型模拟能够预测患者特异性耐药性演化，且总的准确度为89%（敏感度为73%，特异性为91%）。之前的研究表明了与ADT联合治疗在低体积和高体积转移激素敏感性PCa中的益处。

最后，研究人员指出，基于首次IADT治疗周期响应动态的模型模拟鉴定了那些能够从并发多烯紫杉醇治疗中收益的患者，阐释了由患者特异性瘤内进化动态模型指导的适应性临床试验是具有可行性和潜在价值的。

【2】N Engl J Med：奥拉帕尼治疗转移去势抵抗性前列腺癌研究

在前列腺癌和其他癌症患者中，与DNA修复（包括同源重组修复）有关基因的多个基因功能丧失变异与聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂响应相关。

最近，有研究人员在具有疾病进展的转移去势抵抗性前列腺癌男性患者中进行了一个随机、开放标签和3期试验来评估PARP抑制剂olaparib（奥拉帕尼）的治疗效果。研究包括了2个群体，群体A（245名患者）中每位患者至少在BRCA1、BRCA2或者ATM其中1个基因中存在变异；群体B（142名患者）在其他预设的12基因中存在变异。患者随机以2：1的比例分别接受奥拉帕尼治疗和恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙（对照）治疗。研究发现，在群体A中，基于成像的无进展生存在奥拉帕尼治疗组中比对照组显著更长（中值， 7.4个月vs. 3.6个月；进展或死亡风险比， 0.34； 95%CI， 0.25到0.47； P<0.001）；研究人员同时也观察到了确定客观响应率和疼痛进展时间方面的益处。群体A中奥拉帕尼治疗总生存中值为18.5个月，对照组为15.1个月；对照组中81%发生恶化的患者转为接受奥拉帕尼治疗。另外，研究人员还在整个研究群体（群组A和群组B）中发现了奥拉帕尼治疗基于成像的无进展生存益处。接受奥拉帕尼治疗的患者的主要毒性反应为贫血和恶心。

最后，研究人员指出，在转移抵抗性前列腺癌男性中，奥拉帕尼与恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙相比，具有更长的无进展生存和更好的响应以及患者报告的终点。

【3】Eur Urol：前列腺癌中的标准化和简化机器人辅助超扩展盆腔淋巴结清扫术

在经历根治性前列腺切除术（RP）的中等风险和高风险前列腺癌（PCa）患者中，扩展盆腔淋巴结清扫术（ePLND）仍旧是淋巴结分期最准确的方法。而在非常高风险PCa患者中可以考虑使用超扩展盆腔淋巴结清扫术（sePLND）。

最近，有研究人员阐释了PCa的RP期间使用的一种可重复的sePLND机器人辅助技术。研究的时间为2016年6月到2019年8月，共包括了41名连续性的具有非常高风险淋巴结浸润（LNI）的局部PCa患者，他们接受了机器人辅助RP和标准的10步整体ePLND，随后进行了5步整体ssPLND。研究发现，41名患者接受了sePLND，结点清除数目中值（IQR）为23（19-29）。手术时间（包括RP、ePLND和sePLND）中值为256分钟。术前前列腺特异性抗原中值为12ng/ml（IQR 6.45-17.6）。10名（24.4%）患者的疾病阶段pT<3，9名（22%）患者为pT3a，21名（51.2%）患者为pT3b，1名患者为pT4。在治疗的患者中，54%接受了LNI：5名（4.9%）为单一结点，5名（4.9%）名2-5个结点，12名（29.3%）多于5个结点。围手术期并发症中，3名（7.3%）患者具有Clavien I-II并发症，4名（9.7%）患者具有Clavien≥III并发症。住院中值为6天。没有患者术后进行输血。

最后，研究人员指出，5步sePLND是非常高LNI风险PCa患者中的一种可重复和可行技术。

【4】Eur Urol：恩杂鲁胺雄激素阻断治疗联用对转移激素敏感性前列腺癌患者健康相关生活质量影响研究 

ARCHES研究中的转移激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中，与单独的ADT治疗相比，恩杂鲁胺与雄激素阻断治疗（ADT）联用能够改善影像学无进展生存（rPFS）。最近，有研究人员评估了长达73周的患者报告的结果（PROs）。

研究是一个随机，双盲，安慰剂对照和3期研究。总共有1150名Mcrpc患者接受ADT与恩杂鲁胺联用（n=574）或者安慰剂（n=576）。基线PRO得分表明，在两个小组中均为高健康相关生活质量（HRQoL）和低度疼痛。研究人员在TTFD和TTFCD以及QLQ-PR25和FACT-P评分中没有发现两组之间存在显著差异（nominal p>0.05）。与安慰剂相比，恩杂鲁胺能够显著的延迟最严重疼痛（大约3个月，nominal p=0.032），重度疼痛（nominal p=0.021）和EQ-5D-5？L视觉模拟评分（nominal p=0.0070）的TTFD，而在已经确定的疼痛恶化结果中不显著。另外，在高体积疾病中，恩杂鲁胺还能延迟部分HRQoL子量表和疼痛严重度恶化。

最后，研究人员指出，恩杂鲁胺与ADT联用能够促进Mhspc患者维持较好的HRQoL和较低的症状负担。

【5】Cancer Res：IRF8与AR负反馈调节回路的缺失能够促进前列腺生长和恩杂鲁胺抗性 

在不可治愈的去势抵抗性前列腺癌（CPRC）中，对新的雄激素受体（AR）拮抗剂恩杂鲁胺（ENZ）的抗性是有AR的过表达驱使的。

最近，有研究人员报道了与正常前列腺组织相比，干扰素调节因子8（IRF8）在原发性前列腺癌（PCa）中表达增加，而在CRPC中表达减少。IRF8表达的减少与CRPC恶化和ENZ抗性呈现正相关关系。在体内和体外试验中，IRF8与AR互作能够通过激活泛素蛋白酶系统促进其降解。更多的是，IFNα能够增加IRF8的表达并通过靶向IRF8-AR轴改善ENZ在CPRC中的疗效。研究人员同时也为IFNα在激素治疗中的效果提供了初步的证据。

最后，研究人员指出，他们的研究鉴定了IFR8不仅是PCa发病机理中的一个肿瘤抑制子，也是克服ENZ抗性的一个可以选择的治疗靶标。

【6】Cell Death & Disease：组蛋白去甲基化酶JMJD1A能够促进DNA修复因子表达和前列腺癌细胞的放疗抗性 

DNA损伤响应（DDR）途径是抗癌治疗有应用前景的靶标。雄激素受体和成髓细胞瘤转录因子能够调控前列腺癌细胞中一组重叠的DDR基因的表达。

最近，有研究人员发现组蛋白去甲基化酶JMJD1A能够调控一个不同DDR基因子集的表达，且主要是通过c-Myc。抑制JMJD1A延缓了γ-H2AX病灶的解析，减少了含有泛素、53BP1、BRCA1或Rad51病灶的形成，并抑制了双链断裂（DSB）修复的报告因子活性。同时，JMJD1A调控DDR基因的表达不经可以增加其水平，而且还可以通过H3K9去甲基化进行c-Myc染色质招募。更多的是，泛素连接酶HUWE1能够在赖氨酸-918诱导与K27-/K29-有关的JMJD1A非经典泛素化。JMJD1A非经典泛素化能够降低DDR基因的表达，损伤DSB修复和敏化前列腺细胞对照射，拓扑异构酶抑制剂或PARP抑制剂的响应。

最后，研究人员指出，靶向JMJD1A或者非经典泛素化药物的开发能够敏化前列腺癌对放疗以及基因毒性治疗的响应。