盘点：膀胱相关疾病进展
2019-03-24 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
越来越多的证据表明循环RNAs（circRNAs）可以作为microRNA海绵来调控人类癌症恶化过程中基因的表达。然而，circRNAs和作用和功能性miRNA海绵在膀胱癌（BC）中的作用仍旧未知。
最近，有研究人员应用了生物信息学的方法并假设miR-146b可能以CARMA3 mRNA的3'非编码区为靶标且circINTS4可能在BC肿瘤形成过程中可作为miR-146b海绵。研究发现，与临近组织比较，circINTS4的表达在miR-146b表达下调的BC组织和细胞系中显著增加。更多的是，研究人员发现circINTS4能够控制多重病理过程，包括细胞增殖和迁移，细胞周期和细胞凋亡。考虑到相关机制，研究人员发现circINTS4可以直接结合到miR-146b来抑制其对CARMA3 mRNA的3'非编码区的靶向活性。另外，在BC细胞中，circINTS4能够以CARMA3调节的方式激活NF-kB信号途径并且抑制P38 MAPK信号途径。
最后，研究人员指出，circINTS4/miR-146b/CARMA3途径也许在BC的干预中是一个很有希望的治疗靶标。
膀胱癌是最常见的和高度血管化的癌症之一。最近，有研究人员为了更好的理解该类型癌症的基因组结构和潜在的病因，对上皮膀胱恶性肿瘤（UBCs，最常见的膀胱癌类型）进行了全基因组测序和靶向测序。
研究发现，影响基因调控元件和结构变异（SVs）且能干扰基因功能的复发性变异较为普遍。有意义的是，研究人员发现ADGRG6 增强子变异和FRS2拷贝数变异与肿瘤中更高的蛋白表达量和不良预后相关。功能分析阐释了UBC细胞中ADGRG6的缺失或者FRS2的表达能够减弱其招募上皮细胞的能力并且诱导管道形成。更多的是，途径评估阐释了复发性变异存在于多个血管生成相关基因中。
最后，研究人员指出，他们的结果阐释了膀胱癌多维度的基因组背景，并强调了UBC肿瘤形成中的非编码区变异和SVs。另外，研究人员还认为ADGRG6和FRS2作为新的病理性血管生成调控子能够促进UBC中以血管为靶标的疗法的发展。
膀胱癌（BC）具有异质性特征并且能够表达各种各样的细胞表面靶标。光免疫治疗（PIT）中单克隆抗体（MAbs）与光吸收子（PA）共轭产生的组合物，之后通过近红外光（NIR）的激发从而特异性的靶向肿瘤。
最近，有研究人员阐释了PIT可以靶向肿瘤表达的EGFR。然而，当单一的靶标（比如EGFR）表达不足是，PIT疗法效果并不是很理想。有研究人员探究了一种组合PIT治疗方法来靶向BC表达的EGFR和HER2，分别使用了PA标签的帕尼单抗（pan）和曲妥单抗（tra）。之后，研究人员针对EGFR和HER2表达进行了人类BC组织和细胞系分析。研究发现，EGFR和HER2靶向治疗中，大约45%的BC组织染色。体外分析表明NIR条件下组合pan IR700和tra IR700要比单一的药物治疗效果更好。组合PIT治疗肿瘤异种种植表现出明显的肿瘤生长阻滞。
最后，研究人员指出，组合PIT治疗是一种治疗低/中度表达表面受体BC有前景的方法。另外，基于膀胱癌的分子异质性证据。靶向不止1个表面受体也许在不同的膀胱肿瘤中杀死癌细胞的效果可能更高。
肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）是一种恶性肿瘤并且预后差，并且缺乏有效的治疗靶标。在一些癌症类型中，致瘤依赖的TAM酪氨酸激酶受体家族成员（TYRO3， AXL， MERTK）已见报道，但是它们在膀胱癌中的角色仍旧不清楚。
最近，有研究人员在2个人类膀胱肿瘤系列中评估了TAM受体的表达情况。研究发现，与正常的上皮相比，非MIBCs和MIBCs肿瘤中TYRO3表达量显著更高，但是AXL或者MERTK并没有上述情况。功能缺失试验在体外和小鼠异种种植模型中鉴定了TYRO3依赖的膀胱恶性肿瘤来源细胞，而AXL和MERTK缺失对细胞的生存影响很小。另外，TYRO3依赖的膀胱肿瘤细胞对药物治疗敏感，包括了2种pan-TAM抑制剂。最后，研究人员发现TYRO3缺失依赖的生长抑制依靠细胞周期的抑制和细胞凋亡，并且与肿瘤抑制信号的诱导相关。
最后，研究人员指出，他们的结果为TYRO3作为一个潜在的膀胱癌治疗靶标提供了预临床证据。
最近，有研究人员展示了一种非侵入性的膀胱壁非线性弹性行为测量方法。他们的方法是基于不同体积应变水平时膀胱组织模量的弹性变化声弹性模型来进行的。在每一种体积下，组织应变水平通过实时的超声图像来获得。通过声辐射力，在膀胱壁上激发了一个瞬态兰姆波，通过对时空色散图的二维傅里叶分析，研究人员就能获得剪切弹性的瞬时模量。之后，测量的弹性和应变数据在声弹性公式中运用，从而获得三阶弹性系数，称为非线性参数A与初始静息弹性μ0。
研究人员在福尔马林处理前后的膀胱样本（N=9）中对上述方法进行了测试。研究发现，评估的非线性参数A在处理的样本中要比未处理的样本显著更高（p<0.00062）。上述方法在16名神经性膀胱功能障碍患者中也进行了应用（10受试者符合，6名不符合）。研究发现，评估的非线性参数A在不符合的患者中要比符合的患者显著更高（p<0.0293）。
最后，研究人员指出，他们的初步结果表明了一种非侵入性膀胱组织非线性评估的一种新方法，也许可以作为治疗神经性膀胱功能障碍患者的一种新的诊断和预后生物标记。
N6甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNAs中最丰富的内在修饰。尽管在各种各样的生理过程中具有重要的功能，m6A在化学致癌中的作用仍旧未知。
最近，有研究人员分析了化学致癌剂诱导细胞性状转化过程中动态m6A mRNA修饰过程情况，并鉴定了细胞转化相关的受调控的m6A位点。明显的是，研究人员在恶性转化细胞CDCP1致癌基因的mRNA 3′-UTR区域发现m6A增加。m6A甲基转移酶METTL3和脱甲基酶ALKBH5能够调节CDCP1 mRNA 3′-UTR区域的m6A修饰。METTL3和m6A识别因子YTHDF1能够倾向性的识别CPCP1 3′-UTR m6A残基和促进CDCP1的翻译。研究人员进一步展现了METTL3和CDCP1在膀胱癌患者样本中表达上调，并且METTL3和CDCP1的表达水平与膀胱癌的恶化状态相关。METTL3-m6A-CDCP1信号轴的抑制能够导致化学转化细胞和膀胱癌细胞生长和恶化的减少。更重要的是，体内和体外试验表明METTL3-m6A-CDCP1信号轴与化学致癌剂在促进上皮细胞致癌和膀胱癌肿瘤形成过程中具有协同作用。
最后，研究人员指出，他们的结果鉴定了化学诱导的恶性转化过程中动态的m6A修饰情况，并为METTL3-m6A-CDCP1在化学致癌过程中关键作用提供了新的认识。
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