信达PCSK-9抑制剂托莱西单抗3期临床试验结果发布，LDL-C在12周最大能较基线下降−61.9%

家族性高胆固醇血症分为杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。使用常规降脂治疗的HeFH患者难以达到理想的LDL-C水平。对于在使用最大耐受他汀类药物合并依折麦布治疗下无法达到治疗目标的患者，临床实践指南建议使用PCSK-9抑制剂进行降脂治疗。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）是降低LDL-C的热门靶点。从作用机制来看，血液中的PCSK-9可以与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆LDL-C水平升高。而LDL-C水平与心血管疾病的发生率密切相关。

公开资料显示，托莱西单抗（Tafolecimab，IBI306）是信达生物研发的一款创新IgG2全人源单克隆抗体。它能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的LDLR内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除并降低其水平。此前，托莱西单抗已针对中国高胆固醇血症患者完成了三项分别名为CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4的注册临床研究。根据这三项研究结果，信达生物于2022年6月向中国国家药监局（NMPA）递交托莱西单抗的上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。预计近期可能会获得上市许可。

本次公布临床结果的CREDIT-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床，旨在在中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者中评估托莱西单抗的有效性和安全性。研究的主要终点为12周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对于基线的百分比变化（ClinicalTrials.gov，NCT04179669）。

在为期 12 周的双盲治疗期间，之前接受过至少 4 周的稳定降脂治疗的患者以 2:1:2:1 的比例随机接受 IBI306 或安慰剂 150 mg Q2W 皮下注射，或 IBI306 或安慰剂 分别为 450 毫克 Q4W。 在第 12-24 周，对照组患者继续接受 IBI306 和之前的方案； 而安慰剂组的患者则交叉接受开放标签的 IBI306 150 mg Q2W 或 450 mg Q4W。 主要终点是 LDL-C 水平从基线到第 12 周的百分比变化。

研究结果显示，托莱西单抗 150 mg Q2W和450 mg Q4W均能显著降低LDL-C水平。第12周时，与安慰剂组相比，托莱西单抗150 mg Q2W组的LDL-C水平较基线的百分比变化的组间差异为−57.4% [97.5% CI，-69.2% 至 -45.5%] ，59.6%的受试者的LDL-C水平降低50%以上，51.9%的受试者的LDL-C <1.8 mmol/L；托莱西单抗 450 mg Q4W组的LDL-C水平较基线的百分比变化的组间差异为−61.9% [-73.4% 至 -50.4 %]，75.0%的受试者的LDL-C水平降低50%以上，62.5%的受试者的LDL-C <1.8 mmol/L。

对于关键的次要终点：与相应的安慰剂组相比，在第 12 周接受 IBI306 治疗的患者 LDL-C 降低≥50% 的患者明显更多（150 mg Q2W 为 58.5% [97.5% CI，42.2% 至 74.8%]；73.4 % [58.5% 至 88.4%] 对于 450 mg Q4W；P<0·0001 对于两个比较）。 IBI306 显着降低 Lp(a) 水平（治疗差异与安慰剂：-43.3% [95% CI，-58.9% 至 -27.6%] 对于 150 mg Q2W；-34.1% [-47.1% 至 -21.1%] 对于 450 mg Q4W；两次比较 P<0·0001）。 此外，在治疗 12 周后，IBI306 治疗引起了各种改善，包括 LDL-C < 1.8 mmol/L 反应率、非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C）、载脂蛋白 B (ApoB) 和其他脂质参数。 同时，IBI306 组的 LDL-C 降低在整个 24 周内都很好地维持在 50% 及以上。 IBI306 在该研究中的总体安全性是有利的，并且与其他已上市 PCSK-9 抑制剂的安全性相似。

CREDIT-2研究的主要研究者、首都医科大学附属安贞医院常务副院长周玉杰教授表示，作为中国自主创新型PCSK-9抑制剂，托莱西单抗能显著降低LDL-C水平和其他的血脂指标，使中国HeFH患者明显获益，且安全性良好。他对托莱西单抗的临床应用非常有信心，希望托莱西单抗早日惠及中国高胆固醇血症患者。