Nature：中国科学院宋昕阳等合作揭示肠菌调节肠道免疫的新机制

人体肠道菌群不断地将来自宿主和饮食的天然产物转化为许多生物活性代谢物。膳食脂肪是必需的微量营养素，通过脂解释放出游离脂肪酸(FAs)供小肠吸收。肠道共生菌将一些不饱和脂肪酸(如亚油酸)修饰成各种肠道脂肪酸异构体，这些异构体调节宿主代谢并具有抗癌特性。然而，人们对这种饮食-微生物FA异构化网络如何影响宿主的粘膜免疫系统知之甚少。

2023年6月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳及美国哈佛医学院Dennis L. Kasper共同通讯在Nature 在线发表题为“Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells”的研究论文，该研究报告了饮食因素和微生物因素都会影响肠道LA异构体(共轭LAs (CLAs))的水平，而CLAs反过来调节小肠中表达CD8αα⁺的CD4⁺上皮内淋巴细胞(IELs)的独特群体。

该研究发现单个肠道共生体中FA异构化途径的遗传消除显著降低了非生物小鼠CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的数量。在转录因子肝细胞核因子4γ (HNF4γ)存在的情况下，CLAs恢复增加CD4⁺ CD8αα⁺ IELs水平。在机制上，HNF4γ通过调节白细胞介素-18信号传导促进CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的发展。在小鼠中，T细胞中HNF4γ的特异性缺失导致肠道病原体感染的早期死亡。该研究揭示了细菌FA代谢途径通过调节CD4⁺ CD8αα⁺ 的CD4+ T细胞的相对数量来控制宿主上皮内免疫稳态的新作用。

肠道免疫系统是高度区域性和区域化的。其成熟受到来自饮食刺激和共生定殖的免疫调节因子的影响。例如，拟杆菌和梭状芽孢杆菌通过宿主反应性胆汁酸和饮食反应性胆汁酸的生物转化，促进RORγ⁺调节性T细胞在结肠固有层(LP)的积累。同时，分节丝状细菌与肠上皮细胞的粘附在回肠远端引发抗原特异性TH17细胞反应。与肠道LP中的免疫细胞不同，肠上皮中的免疫细胞主要由异质T细胞群组成。

小肠TCRβ⁺ CD4⁺表达CD8αα同源二聚体的IELs亚群，被鉴定为CD4⁺ CD8αα⁺ IELs，起源于常规CD4+ T细胞或通过下调转录因子(TF) ThPOK来自调节性T细胞。CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的积累取决于微生物定殖和细菌抗原的TCR识别。CD4⁺ CD8αα⁺ IELs表现出细胞毒性和调节特性，被认为对饮食耐受性至关重要。然而，这些不同的CD4⁺ IELs的生理功能和微生物调节在很大程度上仍未被探索。

小肠是宿主摄取营养物质的主要部位。肠道共生细菌通过将膳食FA生物转化为FA异构体(如CLAs)来促进宿主代谢。CLAs是调节宿主能量平衡和显示抗癌特性的重要分子。然而，这种饮食-微生物FA异构化网络影响粘膜免疫系统的机制在很大程度上是未知的。

该研究报道了膳食LA的肠道细菌偶联通过TF HNF4γ促进CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的诱导。该研究证实了其他报告的结果，表明尽管小鼠肠道CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的水平在不同的小鼠体内存在差异，但CD4⁺ CD8αα⁺ IELs主要存在于特定无病原体(SPF)小鼠而非无细菌(GF)小鼠的小肠上皮内区域。因此，该研究提出位于小肠中的细菌通过改变来自宿主饮食的代谢物来促进CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的诱导。

肠道CLAs通过HNF4γ调节上皮内CD4⁺ CD8αα⁺细胞（图源自Nature ）

鉴于FA衍生物的复杂性，研究表明肠道CLAs是通过HNF4γ介导的IL-18受体信号传导维持健康的CD4⁺ CD8αα⁺ IEL池的重要分子因子。肠道细菌产生的CLAs在保护宿主免受感染方面的生理相关性有待进一步研究。然而，作者的数据表明，在小鼠中，下游CLA-HNF4γ信号的丢失增加了对肠道病原体感染的易感性。作者观察到许多LA异构酶阳性细菌是小肠定植菌。因此，在小肠中调节CD4⁺ CD8αα⁺ IELs的机制在某些肠道共生体中是共享的。该研究揭示了宿主如何将微生物来源的营养信号纳入其粘膜界面的第一线防御系统。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06265-4