Adv Sci：东南大学姚红红/韩冰合作研究为促进中风后康复的新方法提供了基础

星形胶质细胞突起通过三部分突触结构精细地调节神经元活动。星形胶质细胞突起功能的精确调节正受到越来越多的关注，因为它在促进缺血性中风后的大脑修复方面具有重要意义。星形胶质细胞突起中的微区钙(Ca²⁺)瞬变对于这些突起的功能调节至关重要。然而，对中风期间微区Ca²⁺瞬变的变化和调节机制的理解仍然有限。

2024年10月23日，东南大学姚红红、韩冰共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Membrane Associated RNA-Containing Vesicles Regulate Cortical Astrocytic Microdomain Calcium Transients in Awake Ischemic Stroke Mice”的研究论文。该研究中，使用快速高分辨率微型双光子显微镜显示清醒缺血性中风小鼠的梗塞周围区域中星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变水平显著降低。

这一发现与这些小鼠在自由移动条件下表现出的行为缺陷相关。线粒体Ca²⁺活性是驱动微区Ca²⁺瞬变的重要因素。DEADBox1(DDX1)与circSCMH1（一种参与血管中风后修复的环状RNA）结合，促进膜相关RNA囊泡(MARV)的形成，并增强星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变的活性，从而促进行为恢复。这些结果表明，针对星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变是一种潜在的中风干预治疗方法。

缺血性中风是一种常见的神经系统疾病，也是导致长期残疾的主要原因。然而，目前临床实践中缺乏能够促进缺血性损伤后大脑修复的有效药物。由于仅针对神经元的疗法显示出不理想的临床效果，研究星形胶质细胞的研究越来越受到关注。高度动态和可塑性的星形胶质细胞突起占星形胶质细胞体积的75-85%，形成密集的网状结构，并嵌入大量外周突触和毛细血管。星形胶质细胞突起充当神经血管功能的信号“传感器”，并充当检测外周神经元活动、氧气和二氧化碳水平、血流变化和其他信号变化的“受体”。全面了解星形胶质细胞在大脑活跃环境中的活动特征对于阐明中风进展至关重要。

星形胶质细胞通过细胞内钙(Ca²⁺)运输快速传递信号。成像技术和分析算法的最新进展使得人们能够在空间和时间维度上详细探索星形胶质细胞Ca²⁺瞬变。局部Ca²⁺瞬变称为微区Ca²⁺瞬变，发生在星形胶质细胞突起和终足中。这些微区Ca²⁺瞬变表现出不同于体细胞Ca²⁺瞬变的特征，后者表现为幅度较小、频率较高的Ca²⁺瞬变。星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变与特定时间尺度内的神经元活动和血流变化密切相关，突显了它们在大脑功能中的关键作用。然而，星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变的变化特征和确切机制，尤其是在清醒的中风后小鼠中，仍不清楚。

中风后星形胶质细胞微区的变化呈动态表现（图源自Advanced Science ）

大量证据表明，星形胶质细胞过程中线粒体的动态变化与微区Ca²⁺瞬变密切相关。通过线粒体通透性转换孔(mPTP)的瞬时开放释放的Ca²⁺是微区Ca²⁺瞬变的主要来源之一。最近的研究表明，线粒体内区Ca²⁺的精确空间分布可由膜相关RNA囊泡(MARV)调节，这些囊泡具有RNA核心并富含DEADBox1(DDX1)蛋白。然而，MARV是否参与调节星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变，以及哪种RNA参与此过程，需要进一步研究。

在本研究中，作者使用快速高分辨率微型双光子显微镜(mTPM)和星形胶质细胞体内Ca²⁺标记来确定自由行为的缺血性中风小鼠梗死周围区域的星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变减少。在执行行为任务期间实时监测缺血性中风小鼠的星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变表明，星形胶质细胞微区Ca²⁺瞬变的减少与行为缺陷同步。此外，作者的结果表明DDX1与circSCMH1结合，增强了Ca²⁺从MARV到线粒体的运输并增加了微区Ca²⁺瞬变。然而，星形胶质细胞特异性下调DDX1表达会抑制MARV的形成，减少微区Ca²⁺瞬变，并降低细胞外囊泡(EV)递送circSCMH1在增强中风后恢复方面的功效。本研究的结果为促进中风后康复的新方法提供了基础。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404391