Physiol Rev 付琴/王莹/Yan Chen/Yang K. Xiang合作发表心血管磷酸二酯酶的特邀综述
2024-02-29 论道心血管 论道心血管 发表于上海
总结了PDEs对心血管疾病呈现性别、病因学和疾病阶段特异性的复杂调控作用,以及PDEs异构体在心血管疾病发病机制中的不同甚至相反的作用。
2024年2月28日,华中科技大学同济医学院药理学系付琴教授、南方科技大学医学院药理系王莹教授、罗切斯特大学Chen Yan(严琛)教授以及加州大学戴维斯分校Yang K. Xiang(向杨)教授,获邀在生理学权威综述Physiological Reviews上发表了题为“Phosphodiesterase in heart and vessels - From Physiology to Diseases”的综述论文,以磷酸二酯酶(phosphodiesterases, PDEs)家族的基本结构和生化特性、PDEs对心脏和血管生理功能的调控、PDEs在心脏和血管疾病中的病理作用及药物研发四个方向,总结了PDEs对心血管疾病呈现性别、病因学和疾病阶段特异性的复杂调控作用,以及PDEs异构体在心血管疾病发病机制中的不同甚至相反的作用,并探讨了如何克服所面临的挑战,发展精细调控cAMP和cGMP平衡且安全有效的心血管治疗策略。
环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)在心血管系统的神经激素调节中起着重要的二级信使作用。磷酸二酯酶PDEs是一个超级酶家族,由21个基因编码组成,是水解cAMP、cGMP和终止神经激素刺激的重要机制。根据PDEs的序列相似性、酶动力学特征、调节性质、细胞组织分布和药理学性质,被分为11个同工酶家族(PDE1~PDE11)。其中,PDE4、PDE7和PDE8选择性水解cAMP;PDE5、PDE6和PDE9选择性水解cGMP;PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11对cAMP和cGMP无选择性。由于PDE家族基因的多样性及复杂性,每个家族各成员间也有组织、细胞、亚细胞特异性表达的不同,参与不同的信号传导通路,因此,PDEs成为药物开发很有吸引力的作用靶点。然而,PDE3抑制剂心律失常发生率较高,极大限制了PDEs抑制剂在心血管疾病的临床应用和治疗前景。
最近越来越多的研究表明PDEs对心脏和血管的功能和结构的精细调控作用。该综述结合作者对心血管PDEs的系列研究工作,深入讨论了PDEs以细胞和组织特异性的方式,动态精准调控局部环核苷酸信号的时空亚细胞分布,维持cAMP和cGMP的平衡,通过其下游效应物包括蛋白激酶、离子通道和交换因子,调节心血管系统的生理反应包括心脏肌力和变时反应、血管扩张和收缩以及代谢的关键作用;PDEs的异常表达和失活将破坏cAMP和cGMP的平衡,促进心脏和血管功能损伤和结构重塑,导致心律失常、高血压、动脉瘤、动脉粥样硬化和心力衰竭等心血管疾病的发生。
以PDEs为靶点已被证明能有效治疗心血管疾病,是一个引人注目且有前途的新药开发策略。但由于在心血管疾病不同发病机制中,PDEs亚型具有不同甚至相反作用。综述提出确定病理条件下PDEs异构体选择性分布、磷酸化、易位和相互作用,从而精细调控特定亚细胞区域中cAMP和cGMP平衡,避免潜在的心血管毒性,对于开发治疗心血管疾病的异构体选择性抑制剂至关重要。综述还总结了临床上用于治疗各种心血管疾病的选择性PDE抑制剂或正在临床试验中研究的PDE抑制剂。
华中科技大学同济医学院药理学系付琴教授为本综述第一作者,加州大学戴维斯分校的Yang K. Xiang教授为通讯作者。
全文链接:
https://journals.physiology.org/doi/epdf/10.1152/physrev.00015.2023
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