山东大学马春红团队《自然·通讯》：改善急性损伤后肝脏恢复策略的潜在靶标

肝脏是哺乳动物体内最大的实质器官，参与免疫、代谢、解毒等重要的生理功能。由于各种不良的生活习惯和各种药物的大量使用，肝脏损伤已经成为严重的健康问题，虽然肝脏具有强大的再生能力，但多种病理情况下肝损伤修复受损，揭示肝脏损伤修复机制，发现新的干预靶点具有重要意义。线粒体作为细胞能量代谢场所在肝脏损伤和修复中发挥重要作用。目前，肝脏损伤修复过程中调控线粒体功能关键因子的研究相对缺乏。因此，鉴定新的线粒体功能调控因子，对肝损伤的预防与治疗具有重要临床意义。

近日，山东大学齐鲁医学院马春红教授团队在急性肝损伤治疗研究方面取得新进展。相关成果“ZHX2 emerges as a negative regulator of mitochondrial oxidative phosphorylation during acute liver injury”在线发表于Nature Communications（《自然·通讯》）

本研究首先通过数据库分析筛选到线粒体功能潜在的调控因子ZHX2，并通过细胞和类器官证实，ZHX2在线粒体功能调控中发挥重要作用。ZHX2是2003年被克隆的转录因子，不仅调控与肝脏发育及肝细胞快速增殖相关的多种基因表达，并且在肝脏脂质稳态中发挥重要作用，但ZHX2在急性肝损伤中的作用迄未见报道。为了进一步探索ZHX2是否影响急性肝损伤，作者使用肝脏部分切除和CCl4诱导的肝脏急性损伤小鼠模型，发现肝细胞特异性敲除Zhx2显著促进急性肝损伤后的肝脏再生和修复。进一步的转录组学、蛋白质组和能量代谢组学的研究发现，ZHX2能够负向调控肝脏损伤修复过程中的线粒体氧化磷酸化，减少肝脏修复所必须的ATP合成。能量代谢分析、线粒体透射电镜观察证实，ZHX2抑制线粒体生物合成及功能。随后，作者进一步探索了ZHX2介导线粒体氧化磷酸化的分子机制。通过ChIP-seq与RNA-seq联合分析，并利用双荧光素酶报告基因分析结合EMSA实验证明，ZHX2明显富集在部分线粒体电子传递链基因的启动子区，并首次确定了ZHX2与线粒体ETC基因启动子结合的Motif。线粒体的生成和功能受一系列线粒体转录因子调控， ZHX2是否影响线粒体相关转录因子，作者进行了进一步研究。体外泛素化和免疫共沉淀等实验发现，ZHX2 通过转录调控泛素连接酶FBXW7，介导PGC-1α 泛素化降解，从而影响线粒体氧化磷酸化，进而调节ATP的产生（图1）。

图1 ZHX2调控线粒体氧化磷酸化机制

最后，作者还进一步在临床数据证实，在药物导致损伤肝脏中，ZHX2的表达和线粒体的标记物成明显负相关（图2）。

图2 ZHX2在临床样本中的表达

综上，该研究明确ZHX2在急性肝损伤修复过程中的重要作用，揭示ZHX2调控肝脏线粒体氧化磷酸化的功能，为肝脏相关疾病的治疗提供新靶点和新策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43439-0