上海“下一代CAR与免疫细胞治疗研讨会”后记一 “杀死最后一个癌细胞”

一整天的上海“下一代CAR与免疫细胞治疗研讨会”圆满结束，聆听了很多CAR大伽们精彩报告，有新的CAR治疗靶点、有新的CART临床研究进展、有新的CART产业化技术、还有新的疟原虫与肿瘤的关系的研究等等，受益良多。其中，宾大陈有海教授的“癌症治疗的难点是杀死最后一个癌细胞”印象很深刻。这句话立即让我想起协和(印象是协和的）的一个外科专家的一句很经典的评述“再好的外科大夫也切不掉最后一个癌细胞"。很多人在比较各种肿瘤治疗方法的优缺点时喜欢引用这句话来说明手术治疗的局限性，那现在，在肿瘤的免疫治疗领域是不是也会面临同样的问题呢？笔者觉得目前是的。没有任何timekiller的飞机上的确非常容易让人闲的“dan疼”，不过刚好可以借机和大家探讨一下“杀死最后一个癌细胞”的观点。

• 为什么要杀死所有的癌细胞？这个问题，笔者觉得简单的理解就是现在还没有一个理想的方法能够根治癌症，癌症尤其是晚期癌症仍然是个不治之症，复发等仍然是癌症治疗中的一大难题，比如CAR19等细胞治疗在ALL中已经有了非常出色的临床表现，但能否“彻底治愈"（彻底杀死所有白血病细胞、彻底消除复发转移等）所有的ALL患者仍然有待时间验证 。

肿瘤干细胞对治疗的抵抗是肿瘤难根治的主要原因之一

• 是否可能杀死所有癌细胞？这个问题的答案基本上是肯定的。不是有一句"Everything is possible"嘛，尤其是现在的医学进展日新月异，所以这归根究底将只是个时间问题。但笔者认为现在或近期这仍然是个"mission impossible" 。为什么这个说呢，笔者的主要理由是肿瘤的异质性和可塑性（这点本次会议中几位大专家们都提及），另一个基本的理由是虽然近年来肿瘤免疫学和肿瘤生物学的研究有了很大的进展，但很多非常fundamental的问题仍然未彻底阐明，比如癌症的起源。OK，首先异质性，这个大家都非常熟知，简单的讲就是每一个癌细胞可能都不一样，所以要用CART细胞来杀死所有的癌细胞是有些难度的。因此，现在有些专家提出从消除癌症复发和发生的根源着手，比如会上李教授提及的以肿瘤干细胞为target的策略。这是目前认为可能”根治“癌症的一个主要策略，因为很多研究提示肿瘤干细胞是癌症发生和复发的主要原因，甚至可以通过检测肿瘤组织中肿瘤干细胞相关标志来评估肿瘤预后状况。现在国际上有不少公司从事基于肿瘤干细胞的治疗产品和技术研发，比如大家都熟知的肿瘤超级大佬Weinberg教授同样也在发力于此来根治癌症。但笔者认为这一个策略的最终实际效果也面临着一些挑战：1) 什么是肿瘤干细胞？它们的表面标记是什么？2） 肿瘤干细胞究竟是不是癌症的”源头”？3） 除了肿瘤干细胞外，癌症还有没有其它源头？4) 肿瘤干细胞本身有没有异质性？5） 肿瘤干细胞有没有可塑性？6） 其它，如肿瘤干细胞本身的起源？如何评价肿瘤干细胞治疗的疗效？等等。其中，第一个问题其实是肿瘤干细胞治疗策略的大前提，但遗憾的是仍然在研究中，比如肿瘤干细胞的表面markers，目前仍然没有得到很好的公认，其他几个问题就更是有待深入研究。

已经鉴定出的实体瘤的肿瘤干细胞标记 (Int J Mol Sci. 2012）

其次就是可塑性（笔者觉得可塑性这个表述并不十分的贴切），这是所有肿瘤细胞的共同问题，其实就是肿瘤细胞状态的不稳定性或异质性间的转化，癌症组织的数以亿计的癌细胞实际上有点类似于自然界的数以万计的物种和个体，而肿瘤的发生发展也有点类似于物种的进化，是个双向选择的过程，现在也有观点认为癌症起源的进化论学说。而实际上，现在已经基本上被学术界接受的“肿瘤免疫编辑”学说通俗的理解就是癌细胞在机体免疫环境中的适者生存。机体的抗肿瘤免疫能力在杀伤癌细胞、对抗肿瘤或阻断癌症（免疫监视，Immune Surveillance）进展的同时，也会促进癌细胞不断的演变（进化）而使得一些癌细胞不断获得逃避机体免疫杀伤的能力，从而最终成功逃避免疫杀伤（免疫逃逸，Immune Escape）。这个过程中，尤其是在癌症发生的早期中期阶段，大部分癌细胞都将被机体免疫系统所杀伤清除，而部分癌细胞（或肿瘤干细胞？）通过不断的变异/演变，从而成功的从机体的免疫压力环境下Survive下来，而这部分癌细胞或肿瘤干细胞则继续重复着这一个选择性生存的过程直到最终成功发展为癌症，所以免疫编辑学说笔者觉得也是一种有关癌细胞的适者生存的进化过程的理论。

肿瘤免疫编辑过程 (Genome Biol. 2005)

回到肿瘤免疫治疗，肿瘤免疫治疗其实也就是人为的加于肿瘤细胞的免疫压力，在这个外界的强大免疫力环境下，癌细胞或肿瘤干细胞是会想像恐龙一样一次性灭绝呢，还是会想像仙女虾一样顽强的生存下来等待随时复活，可能还取决于采用的治疗方法和临床使用的方案等多个因素，但基于众多的研究证明癌细胞和肿瘤干细胞在化疗等治疗时会转变为“静止”状态，从而逃避杀伤，笔者推测免疫治疗可能也同样会导致肿瘤干细胞“静止”或其他适应性方法，而目前临床上经常采用的多次小剂量的细胞治疗方案笔者认为可能更易于促进癌细胞的适应性演变。

尽管肿瘤干细胞为基础的治疗策略存在着一些需要解决的问题，但可喜的是，现在越来越多的研究团队、机构和公司进入这一充满前景的领域，比如包括OncoMed公司、Verastem公司、Geron公司等在内的多家公司，并且取得的一些重要的进展，数个产品均已经进入多种实体肿瘤的临床1/2期试验阶段。这些公司和他们的产品，以及现在基于CAR技术的肿瘤干细胞治疗策略均为根治癌症带来的巨大的希望！！！

OncoMed公司的在研Pipeline

Verastem公司的在研Pipeline

Verastem的在研药物可以有效杀伤肿瘤干细胞

最后笔者想说明的是，限于短期内实现彻底根治肿瘤的巨大难度， 所以是否需要杀伤所有的癌细胞而达到根治癌症，而是选择与癌细胞共舞，达到不影响生存质量的带瘤生存，也是一个需要探讨的话题；此外，癌症的早期预防、筛查和诊断或许是另一种“根治”癌症的替代策略，毕竟得了癌症再治疗总是有点亡羊补牢，而“治未病”是上上之策，只是这些“早”也同样不易实现。而这些可能成为根治肿瘤的革新性产品和技术均是相关研究团队、生物公司，甚至投资公司需要密切关注的内容和方向。

参考文献：

1. O'Brien CA, et al. Nature. 2007

2. Vermeulen L, et al. PNAS. 2008

3. Dallas NA, et al. Cancer Res.2009

4. Molecular Therapy. 2013

5. Jiang W et al. Int J Mol Sci.2012.

6. Strausberg RL. Genome Biol.2005.

7. Jin L, et al . Nat Med. 2006.

8. Pham PV, et al. J Transl Med.2011

9. Gupta PB, et al. Cell. 2009

10. Hirsch HA, et al. Cancer Res.2009

11. Verastem. www.verastem.com