PNAS：儿童反复发烧、口腔溃疡？基因在“作怪”

1987年，研究人员首次发现了一种在12名儿童中发现的综合征（PFAPA综合征），症状为反复发热、口腔疼痛、喉咙痛和淋巴结发炎。该病始于1至5岁之间。PFAPA综合征是常见的周期性发烧一种，许多儿童每月发作一次，持续三到五天。这给家庭造成了沉重负担，因为这些孩子无法上学，并且在爆发期间可能卧床不起。

尽管PFAPA综合征已成为西方国家儿童中最常见的复发性发烧综合征，但诊断和治疗方法仍有很大程度上的不足。

近日，美国国立卫生研究院下属的美国国家人类基因组研究所（NHGRI）的研究人员有所突破。研究人员一直认为答案可能在于基因组学，在排除了该综合征是由单个基因突变引起的可能性后，他们考虑了多个基因参与的可能性。相关研究结果发表在PNAS杂志上。

具体来说，在2012年至2015年于范德比尔特大学医学中心进行临床研究期间，这项研究的主要作者、NHGRI临床研究员Kalpana Manthiram博士发现许多病例是家庭成员感染的。与没有患病的人的亲属相比，患者的父母和兄弟姐妹经常有扁桃体和口腔溃疡发炎。

为了弄清哪些基因与这种疾病有关，Manthiram博士及其团队在PFAPA综合征和其他两种炎症性疾病（引起血管炎症的贝赫切特综合征和口腔溃疡）之间寻找症状的共性。这三种疾病都有一个共同的症状——口腔溃疡。

该小组通过将欧洲裔美国人和土耳其裔美国人与普通美国人进行比较，来研究已知与这些疾病相关的基因变异是否也存在于PFAPA综合征患者中。他们对与贝赫切特综合征和口腔溃疡密切相关的6个基因进行了更详细的分析。

结果发现，最紧密的联系是基因IL12A，该基因编码免疫系统使用的炎症相关蛋白。IL12A蛋白可作为免疫系统的警报，并通过激活各种白细胞来促进炎症反应。其他参与免疫系统的相关基因也在患者中表达增加，例如STAT4，IL10和CCR1-CCR3。

由于PFAPA综合征、贝赫切特综合征和口腔溃疡之间的基因组相似性，研究人员建议将它们命名为贝赫切特综合征谱疾病。就严重程度而言，口腔溃疡比较轻微，贝赫切特综合征相当严重，PFAPA综合征介于两者之间。

该一发现在临床上很重要，因为许多患者可能有这三种疾病共有的症状，这就使得医生难以判断出他们的特定病症，进而难以对症下药。研究人员希望能够发现PFAPA综合征的治疗方法，比如说尝试已知可有效减少炎症分子（例如IL12）的药物。下一步，研究人员将进行更大的研究以发现其他在PFAPA 综合征中起作用的基因。