壬二酸在皮肤病治疗中的应用

壬二酸(Azelaic Acid，AzA)是一种饱和直链二羧酸。分子式中恰好有9个碳原子，汉语中的“壬” 是序数“九”的代称，因此“壬二酸”这个名字很好地概括了“含有9个碳原子的饱和二羧酸”。AzA与杜鹃花的英文名“AzAlea”高度相似，因此在国内被误译为杜鹃花酸。AzA和果酸(提取自各种水果)、水杨酸(柳树皮提取物)一样，也是一种天然有机酸，其存在于谷类、小麦、黑麦和大麦等植物中。

除此之外，皮肤表面马拉色菌也可以合成和分泌AzA。现在量产的AzA是通过油酸臭氧分解而来。AzA有抗菌、抗炎、调节皮肤角化、抑制油脂分泌和抑制异常细胞增殖等作用机制，既可作为功效化妆品亦可作为药品，用来治疗皮肤疾病，如痤疮、玫瑰痤疮、黄褐斑等等。临床应用疗效显著而且安全性好，适用于孕妇和哺乳期妇女使用。

一 概述

AzA分子式为C9H11O4，化学结构式为COOH-(CH2)7-COOH，相对分子质量为188.22，是天然存在的含有9个碳原子的直链饱和二羧酸。呈白色至微黄色单斜棱晶、针状结晶或粉末，熔点106.5℃，其易溶于热水、热苯和醇，微溶于水、醚和苯。

二 药理作用

1、抗菌活性：

AzA通过抑制厌氧菌(如痤疮丙酸杆菌)、需氧菌的蛋白合成，可以直接杀灭皮肤表面和毛囊内的细菌，清除病原体。研究结果显示，局部连续应用AzA2~3个月，可明显降低皮肤细菌和毛囊内痤疮丙酸杆菌的数目，且尚未发现后者对AzA的耐药菌株。有研究表明AzA浓度>250mmol/L时，对表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌有杀灭作用。最小抑菌浓度随条件而异，对表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)为25~125mmol/L，对痤疮丙酸杆菌的MIC为0.1~250mmol/L。

2、抗炎作用：

AzA能抑制活性氧自由基的产生，发挥抗炎作用。在体外，AzA可抑制由活性氧基团诱发的芳香族化合物(包括络氨酸)的氢氧基化作用和花生四烯酸的过氧化作用。另外，AzA能减少中性粒细胞的超氧阴离子和氢氧基的产生。AzA可通过抑制核转录因子(NFκB)，降低细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的炎性级联反应。

3、调节毛囊角化：

AzA可减少丝状角蛋白的合成，防止毛囊角化过度。AzA浓度为10~40mmol/L时对体外培养的人角质化细胞有浓度与时间依赖性抗增生作用。体外实验发现，将20mmol/LAzA加入角质形成细胞的培养液中，可以抑制其DNA合成。但在浓度低于20mmol/L时，则没有影响。说明AzA可以控制表皮角质形成分化和增殖速度。长期 外用可减少角质透明颗粒的数量和大小，出现过渡细胞，胞浆增宽，线粒体肿胀，以及粗面内质网增大。证明AzA对角质形成细胞有抗增生作用。

4、抑制油脂分泌：

雄性激素特别是二氢睾酮能诱发皮脂腺活性，引起皮肤油脂分泌过多。皮脂腺中5α-还原酶能增加睾酮转化为二氢睾酮。AzA对该还原酶有竟争性抑制作用，当浓度低至0~2mmol/L时可检测到抑制作用，浓度为3mmol/L时完全抑制。

5、减少色素沉着：

病理性黑色素沉着与黑素细胞过度活化和功能异常有关，AzA通过抑制异常黑素细胞活性，减少色素沉着。该作用对正常黑素细胞无影响，这是因为AzA对异常细胞的渗透性高。

6、抑制细胞增殖：

马佳等报道，AzA可以降低 表皮黑素细胞及黑素瘤细胞的酪氨酸酶活性和黑素的合成，且有浓度依懒性。AzA可以抑制黑素瘤细胞的增殖，诱导鼠黑素瘤细胞发生凋亡。AddoBoadud等体外研究提示AzA通过降低人黑素瘤细胞系的体外纤溶潜力来抑制黑素瘤细胞增殖。Robins等观察到AzA干预后黑素瘤细胞线粒体肿胀，嵴破坏，高尔基体膜呈囊泡状。这些结果进一步证明AzA对人黑素瘤细胞有损伤作用，其作用靶点之一是线粒体。而AzA对人正常黑素细胞无明显不良反应。Breathnach等报道了AzA可以抑制线粒体氧化还原酶和与DNA合成相关酶。综上表明AzA可能有潜在的抗黑素瘤作用。

三 临床应用

1、AzA治疗玫瑰痤疮：

玫瑰痤疮是一种好发于面中部、主要累及面部血管、神经和毛囊皮脂腺单位的慢性复发性炎症性疾病，亦称为酒渣鼻。主要临床表现为面部皮肤阵发性潮红、持续性红斑或丘疹、脓疱、毛细血管扩张等，少数患者可出现增生肥大及眼部改变。玫瑰痤疮的确切病因及发病机制尚不十分清楚。

中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)推荐 AzA用于治疗玫瑰痤疮，具体推荐内容为：AzA能够减少丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5和抗菌肽的表达以及抑制紫外线诱导的细胞因子释放，改善玫瑰痤疮丘疹、脓疱。常用浓度为10%、15%或20%的乳膏或凝胶，2次/d。证据等级：丘疹、脓疱 A 级；推荐等级：推荐。 

2019年国际玫瑰痤疮协会专家委员会更新的玫瑰痤疮标准管理选择，和《英国皮肤科医师协会玫瑰痤疮患者管理指南(2021版)》，也推荐AzA作为丘疹脓疱型玫瑰痤疮局部治疗一线选择。

2、AzA治疗痤疮：

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，主要侵犯面部、背部和胸部等皮脂腺较多的部位，好发于青春期。毛囊皮脂腺导管角化异常、炎性反应与免疫反应是痤疮的主要病理特征。痤疮发病机制仍未完全阐明，遗传背景下糖皮质激素诱导的皮脂腺过度分泌、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎性反应和免疫反应等与之相关。 

《中国痤疮治疗指南(2019修订版)》推荐：AzA有抑制痤疮丙酸杆菌、抗炎或轻微剥脱作用，是轻中度痤疮的二线外用药。在美国皮肤病学会杂志上发表的寻常型痤疮治疗指南也推荐AzA，推荐强度为A级，证据级别为Ⅰ类。

3、AzA治疗黄褐斑：　

黄褐斑又称“蝴蝶斑”，是一种慢性、获得性面部色素增多性皮肤病。临床表现为对称分布于面颊、前额及下颌深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片。面部是好发部位，呈蝶形分布。遗传易感性、日光照射、性激素水平变化是黄褐斑3大主要发病因素。黑素合成增加、皮损处血管增生、炎性反应、微生态失衡、血管因子及皮肤屏障受损均参与了黄褐斑的发生。 

《中国黄褐斑诊疗专家共识(2021版)》推荐 15%~20%AzA乳膏外用治疗黄褐斑，2次/d，疗程约6个月，主要用于单纯色素型黄褐斑。

4、AzA治疗恶性雀斑样痣：　

恶性雀斑样痣是一 种较为少见的恶性黑素瘤，又名黑素雀斑。临床表现为黄褐色、黑褐色或黑色的非对称斑片皮损，色素不均匀，边缘呈不规则花边状，并离心性向外扩大，常含有网状的色素沉着。研究报道AzA对体外培养的人表皮黑素细胞和鼠黑素瘤B16细胞的酪氨酸酶活性及黑素生成都有抑制作用，临床上应用于治疗色素性疾病。 

Nazzaro-Porro等用AzA局部治疗50例恶性雀斑样痣患者，临床和组织学上均达到完全消退。而且治疗5~10年后，54%患者(27/50)保持无症状。虽然有11例患者复发，治疗后最终又缓解。

5、AzA治疗其他皮肤病：　

其他多种皮肤疾病都会引起过度色素沉着，如恶性黑色素瘤、炎性反应后色素沉着、日光性角化病、烧伤和其他物理创伤。局部应用AzA已被报道在治疗色素沉着的应用中产生满意的临床效果。

四 不良反应

局部外用AzA安全性和耐受性良好，不良反应很轻或为一过性。最常见的不良反应是短暂、轻度的皮肤刺激。1%~5%的患者会出现轻度刺痛、轻微灼烧感，瘙痒和泛红一般都可自行消退。AzA化学剥脱性弱，敏感肌肤也可以应用。尚未发现痤疮丙酸杆菌对AzA的耐药菌株，痤疮患者可以长期应用。 

AzA无毒、无致畸性、无致突变性，妊娠期和哺乳期妇女均可应用。在对AzA制剂无过敏的情况下，外用制剂无绝对禁忌症。

参考文献：

1. 许文静，韩鑫鑫，蔡蓓蕾等.壬二酸在皮肤病治疗中的应用[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志, 2022,21(2):187-191. 

2.李国锋,曾抗.壬二酸在皮肤病治疗中的作用[J].中国医院药学杂志,1994,14(11):516-517.

3.中华医学会皮肤性病学分会玫瑰痤疮研究中心,中国医师协会皮肤科医师分会玫瑰痤疮专业委员会.中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)[J].中华皮肤科杂志,2021,54(4):279-288.

4.鞠强.中国痤疮治疗指南(2019修订版)[J].临床皮肤科杂志,2019,48(9):583-588.

5.中国中西医结合学会皮肤病专业委员会色素病学组,中华医学会皮肤性病学分会白瘢风研究中心,中国医师协会皮肤科医师分会色素病工作组.中国黄褐斑诊疗专家共识(2021版)[J].中华皮肤科杂志,2021,54(2)110-115.