学术辩论-体健AML患者的诱导方案，化疗or无化疗？

▶️“体健AML患者的诱导方案，化疗or无化疗？”

👬正反两队辩经典，论创新，妙语连珠，气氛活跃！

正方：化疗（传统强化疗方案）

一辩-黄震琪 教授  安徽医科大学附属第一医院  

二辩-林赠华 教授  南通大学附属医院

三辩-曾芸馨 教授  中山大学附属第七医院

反方：无化疗（不含强化疗的联合治疗方案）

一辩-周淑娟 教授  温州大学医学院附属第一医院

二辩-黄 睿  教授  南方医科大学珠江医院  

三辩-褚章波 教授  武汉协和医院  

辩论流程：1. 立论；2. 证据补充；3.自由辩论；4. 结辩

1.    立论：

正方一辩-化疗方

黄震琪教授：我方观点是，强化疗是体健AML诱导治疗的基石。“3+7”方案作为AML治疗中的一个里程碑式事件，自从1973年问世以来，近50年的时间，它一直是AML治疗的基石。我们可以看到梅奥14年的一个单中心数据显示相较于低强度的化疗和支持治疗相比，强烈化疗，会带来更多的生存的获益。

尽管很多新药问世，但在各大指南当中，标准传统的”3+7”方案一直视为一线治疗。我们看到，在60岁以下适合强烈化疗的患者当中，不管你的预后分层如何，”3+7”方案依然是一线的首选。而在60岁以上，只要是可强烈化疗的患者，即使是有预后不良的因素，”3+7”方案也是作为推荐方案之一。

最新版2021年的中国指南当中在60岁以下IA”3+7”方案作为了首先推荐；在60岁以上，没有不良预后因素的病人适合强烈化疗，还是建议使用IA”3+7”方案。

指南的推荐其实更多的遵循于循证医学的证据，并且我们可以看到很多的RCT研究，包括Sweden研究，ALFA-9801研究和AML201的研究，在年轻的患者当中”3+7”方案，可以带来更高的超过70%以上的缓解率，那么近些年来更多的循证医学证据，多量的RCT研究证实，剂量的优化可以带来CR率的提高和总体生存的获益。在AML15研究当中，大家可以看到FLG-I方案CR率可以达到85%以上，8年生存率、总OS，在预后中等组可以达到63%，在预后良好组可以达到90%。

在AML治疗的今天，我们也知道MRD的阴转，意味着长期的生存。在2019年的新英格兰杂志当中，对于标危的病人，伴有NPM1突变的患者。在强化疗两个周期以后，可以看到，80%的患者NPM1转阴。而在接受VA无化疗方案的unfit患者中，实现50%以上的MRD转阴的话，至少要四个周期。所以在AML治疗当中，强化疗会有一个更早期的MRD转阴。

在2022年EHA中，在一个回顾性研究当中，对比传统化疗和低剂量的化疗方案，相同的MRD获得中，我们看到接受IA治疗的OS和PFS明显的要高于低强度的治疗。

在老年当中的OS和PFS也是相同获益，那在EHA会议当中，无化疗和强烈化疗进行真实世界的疗效结局对比，在436例的患者当中，接受IC治疗的患者，相对于VA治疗的患者，不管是CR率还是移植率都是明显的要高于对方。那么在总的生存数据当中，不管是否删除移植的数据，可以发现IC组对比VA组，中位的OS都是有所获益。

所以总结一下循证医学的证据也证实了强烈化疗依然是AML诱导缓解的基石。而强烈化疗的MRD阴性组，会有更高的OS和PFS，Chemo-free治疗模式在unfit AML特定人群治疗获益，体健AML诱导治疗中缺乏相关循证医学证据。所以我们组的意见，还是认为强烈化疗是标准的AML患者治疗基石。

反方一辩：无化疗方

周淑娟教授：我方支持用无化疗方案作为体健AML患者的诱导治疗方案，刚才正方一辩讲的非常不错，但”3+7”方案是40年前里程碑的方案。新的时代我们需要新的活力，且听我方的观点，在我阐述我方观点之前，我们先仔细解读下辩题：是关于一个治疗方案的辩论，那是什么治疗方案呢？它有三个定语，它们分别是体健、AML和诱导治疗，仔细解读这三个定语，无不凸显无化疗方案的优势，接下来我给你仔细解读。

第一关于诱导治疗，所谓的诱导治疗是通过诱导性化疗使患者体内的肿瘤细胞在一定程度上减少成为缓解症状，为后续的治疗争取机会，减少治疗风险，所以诱导治疗目标是缓解症状，为后续治疗争取机会。急性白血病患者早期提前发现的基本上是有各种症状，如出血，感染，这些都可以成为致命的并发症。如果诱导的时候给它采用强化疗，正常的造血功能受到抑制，感染和出血的风险就会加重，危及生命。因此，这个时候，采用对正常组织损伤较小的靶向治疗chemo-free类的方法，先让患者活着，再考虑活的久，这就采用无化疗方案的一个现实意义。

第二关于AML，我想这里AML应该是非M3的AML，假如是M3我想这个就没有必要辩论了，对方应该是马上投降了，M3患者的chemo-free诱导治疗已经是一个定论。这里辩论的AML患者应该还是一个异质性很强的群体，同病不同命。但有M3这个疾病作为范例，我们相信科学技术的进步，AML这个群体会分化为多个发病机制明确的独立疾病，每个疾病会接受靶向的、无化疗的、个体化强的治疗，而不是目前这种不管是杂草还是专家，简单粗暴的查找那种无奈模式，这就是无化疗方案的理论依据。

第三是体健。看到体健我们马上想到unfit，但是unfit-AML患者的chemo-free治疗模式已经成为共识。因此，化疗的正义正在缩小，M3分离出去了，unfit患者也已经分离出去了，化疗貌似只能在体健的AML患者中找到它的存在感吧。但是其实这也反而凸显了化疗的两大致命弱点，一个是无靶向性，好的细胞，坏的细胞通通杀。化疗在理论上存在一个悖论，打化疗的时候，期望活跃的肿瘤细胞多吃点化疗药，因为它代谢快吃的多，所以死的也快，然后化疗结束以后恢复期呢，又期盼着正常的细胞活跃点，快快恢复抑制肿瘤细胞。那假如说你的正常细胞很强大，那他刚开始就不允许肿瘤细胞生长了，对吧？另外一个致命弱点就是副作用，所以unfit的患者无法耐受，他们转向chemo-free的治疗模式。

那我们现在看看化疗和无化疗的副作用以及疗效对比，这是2022年NCCN指南中支持化疗的参考文献，可以看到基本上是十年前的参考文献，为了提高化疗效果。他们进行了各种尝试，有通过提高DNR剂量、阿糖胞苷剂量，或者采用不同阿糖胞苷剂量。组合结果发现疗效改变不是很大，副作用也不小，我这里选择早期死亡率作为副作用代表，发现他早期死亡率都很高，所以这十几年我们已经基本上放弃了通过化疗药物组合来改进化疗效果，因为收效甚微。

那这两年呢，关于chemo-free的方案和研究如雨后春水一般，主要集中在unfit复发难治的患者，我们看看chemo-free在这改群体中的作用，副作用大家都是有目共睹的，疗效是非常醒目的，然后它的副作用也是比化疗小很多。但是我们想为什么没有在体建AML患者研究呢？我想大家都比较清楚伦理的问题，而且新药出来后，药物本身的疗效验证需要时间。任何一个新药基本上都是从复发难治开始，做实验，然后推到一线，星星之火可以燎原，我们期盼着，准备着，也拥抱着非化疗方案作为体健AML患者的诱导治疗方案这一时刻的到来，所以我方观点支持体健AML患者诱导治疗采用无化疗方案。

2.    证据补充：

反方二辩： 无化疗方

黄睿教授：我继续补充我方的观点，我的内容分为以下三个方面。首先，我们来看他山之石，chemo-free诱导方案在侵袭性的急性白血病是否可以实现。我们先来参考一下Ph+急淋的治疗模式，我们将三个chemo-free诱导方案为起始的一个临床试验和三个同期的强烈化疗联合TKI的临床实验进行对比，结果显示，以三个chemo-free为诱导方案的临床实验的数据显示它们会有更好的诱导缓解率、更低的诱导死亡率和更长的生存期，这提示chemo-free诱导方案在急性白血病是可行的。那么，我们回到急性髓系白血病，先来谈一下Fit老年患者的临床试验数据。Fit老年患者的chemo-free诱导治疗领域，大型大样本的临床试验数据不太多。那么，我们以去甲基化药物联合维奈克拉的Ⅰ期临床试验去作为参考，它主要针对的是unfit和75岁以上的AML患者，如图所示去甲基化药物联合维奈克拉在缓解率方面和”3+7”方案是相当的，但是在诱导死亡率方面，会更有优势。我们再看真实世界的研究。MD Anderson中心回顾性的匹配分析显示，地西他滨联合维奈克拉对比强烈化疗有更高的CR率、更低的早期死亡率和更长的OS。最后，我们看Fit年轻患者，在这个领域循证医学证据不多，并不是说明chemo-free的诱导方案不好，而是这个领域的研究刚刚开始，陈苏宁老师团队对于高危Fit年轻患者有一个Ⅱ期前瞻性临床试验，中期的数据显示：地西他滨联合维奈克拉对比历史对照的IA强烈化疗有更高的CR率、更高的MRD阴性缓解率、以及更低的严重感染发生率；另外一项回顾性的匹配分析也显示：维奈克拉对比强烈化疗有更高的CR率，以及它的OS有更好的趋势。理想的AML诱导方案应该是不仅高效并且低毒。Chemo-free兼顾了高效和低毒，是潜在的，更好的诱导方案，谢谢。

正方二辩：化疗方

林赠华教授：下面由我补充一下正方的观点，我们的观点是：一个体健AML患者的诱导方案可以通过优化化疗方案提高疗效。那么，就像黄教授所讲的“3+7”方案是目前传统的一线标准强化化疗方案。我们从图中也可以看出，强化化疗方案确实使很多患者得到更高的生存，那我们再从发病机制来看，AML的发病机制其实是比较复杂的，刚才提到的APL的发病机制，其实是比较单一的，我们目前来说很多的新药出现，使得AML诱导方案的优化也出现了很多进展。重点还是在强化的的基础上加上一个新药，单一的治疗容易导致白血病耐药问题的出现。那么在2021年，MDS的诊疗路径里面增加了靶向药物的使用，但是大家不要忘记基石仍然是强化疗方案。我们再看看近期AML患者的一个临床试验的进展，可以看到，不管是预后良好、中等还是预后较差患者，它的基石仍然是“5+2”或“3+7”或者FLAG-IDA的方案再加上维奈克拉等其他药物的治疗。目前来说3+7方案中的某些剂量的优化，很多人也做出了尝试，像DA治疗方案剂量的提升，它可以使FLT3 mutated患者的OS提高20%，这是非常不错的疗效。另外在强化疗方面，我们在新诊断的急性髓系白血病患者当中也做了一个尝试，发现FLAG-IDA联合维奈克拉的方案可以使得入组的68例患者CR率达76%,这些患者达到MRD阴性比例为83%。另外就像刚才反方黄教授提到的，对于初治的年轻AML患者来说，“3+7”方案联合维奈克拉结果也是不错的，不管是预后良好组、预后中等组还是预后较差组，它都得到不错的效果，在预后较差的组别里我们看到也可以达到70%的有效率。那么我们从总体的人群里面可以看到，有效率是达到90%。另外，在老年Fit-AML患者当中，把”3+7”方案减量变成”5+2”方案，同时联合维奈克拉，得出来的结果也是一样的，能够提高大部分患者的疗效，但这里面我们也看到TP53突变患者的疗效并没有得到太大的提升，那是不是TP53患者是不是就可以直接用VA的方案呢？那么我们可以看到总体人群当中，TP53的突变占比其实是很小的，只占不到5%。那如果说我们为了这么一棵小树放弃这一大片森林，这种方法是不可取的。另外，我们最新的研究已经得出结论：IC对于TP53突变患者来说，CR的比例为43%，那么其次是维奈克拉联合阿扎的方案，CR率只有33%。所以说，我再次强调下我方的观点，化疗仍然是体现了AML患者诱导治疗的基石。那么，在这基础上加上一个新药的治疗方案，它可能是AML患者诱导治疗的一个重要发展方向。谢谢大家。

3.    自由辩论（规则：正方开场，两方交替轮流发言，每组每次每轮发言限时2分钟，每方累计10分钟）

正方：曾云馨教授：请问反方一辩，陈教授，您刚刚有提到诱导治疗的目的只是为了缓解症状。针对您这一方观点的话，我方并不同意，诱导治疗的目标是为了实现疾病的一个早期的缓解，以及早期的MRD转阴，最终能够使得患者实现一个长期的生存，这个才是我们白血病治疗的最终目的，那我们也很清楚MRD转阴的情况和患者的预后是息息相关的。刚刚黄教授的证据也可以很清楚的展示出强化疗可以使更多的Fit-AML患者实现1-2个周期后MRD转阴，而文献提示VA方案一线治疗只有25%的患者仅仅只有25%的unfit患者在第一个周期结束之后实现了MRD的转阴。而实现50%以上的MRD转阴需要四个周期治疗，不仅如此，在2020EHA的一个报道也提示对比强化疗方案与维奈克拉为基础的低剂量的治疗组两年的OS和PFS，强化组实现两年的OS，PFS要比维奈克拉为基础的低强度的治疗组要更长，请问反正一辩。对此你怎么看？

反方：周淑娟教授：关于诱导治疗的目的定义是为了缓解症状，而不是说一定要达到完全缓解，而且现有的文献显示无化疗在unfit患者中的CR率都已经很高，它的MRD转阴率基本上跟化疗是相同的，而且它的副作用更小，那我正好反问正方二辩，我非常同意你用新药加化疗的方案作为目前的治疗方案，那是不是你方认为目前这个化疗已经走投无路了，才选择了用我们这种chemo-free的方案才加进去，所以是不是你们觉得是这样子的？

正方：林赠华教授：谢谢反方一辩的问题，那么我们目前来说我们仍然坚持化疗仍然是诱导治疗的基石，那我们解释下，因为目前来说化疗还有很多的一个提升的空间，我们是想通过化疗方案的优化来达到更高的患者生存率，就像刚才反方一辩提到的，我们的目的是让患者活得更久。从很多的数据里面可以看得出来，活得更久，不是说就直接把它改成chemo-free的方案就可以了，最近报道出来的结果还是化疗的患者，它的MRD转阴率可能会更高一点，对它后续的移植治疗提供了很好的帮助。近期的文献也显示，加上移植之后会使得患者的生存期获得比chemo-free方案诱导缓解治疗之后的患者的OS达到更好的疗效。那么另外一个方面，就是刚才也提到chemo-free的方案，目前来说在中国的可及性还是有待于提升的。就像黄震琪教授提到了很多的指南里面对于大部分的非M3患者的治疗还是建议是强化疗的方案，另外我们很多chemo-free的方案里面只是在临床实验当中提及，那么我就是想问一下对方，那临床实验当中的一些药物它的可及性是有多好的？并且很多临床试验都集中在大的中心里面，再加上目前疫情的情况，很多患者是不能够到大中心里面去治疗的，第二个普及性的问题也是我们要考虑的，因为很多患者的参与度很差。所以说我们觉得，就目前来说还是提倡以化疗为基础。

反方：黄睿教授：我先来补充一下刚才关于MRD的争论。首先一个疗程的缓解需不需要早期得到MRD阴性的缓解，我们的观点是，诱导是要高效并且低毒，但是它哪怕是获得了一个CR，不是MRD阴性的CR，后续的过程中我们可以再巩固，那么巩固的话可以是化疗也可以是chemo-free的方法，后续，中高危的还可以序贯异基因造血干细胞移植。所以我们讨论的是这个诱导方案是要用chemofree，因为它高效且低毒。其实在美国的纽约凯瑟琳癌症中心，有一个研究对233例AML，接受“3+7”方案的患者进行MRD分析，结果显示移植前MRD阴性的话。那么它的预后是好的，至于MRD阴性到底是在诱导后获得的还是在巩固过程中获得的，其实和预后是没有关系，所以我们是以一个高效并且低毒的方案开始。那么患者有条件继续后面的治疗，甚至是一些强烈的化疗都是可以的，同样是保证了患者的MRD阴性缓解。

正方：黄震琪教授：我来补充一下，我觉得大家讲的都还是比较对的，但是我觉得第一个我们所谓的高效低毒的初次诱导方案，无化疗方案是否是真的就是一个高效低毒？我们从维奈克拉的研究当中能够看到，在老年unfit当中，总的CR率大概也就在70%左右，完全缓解率会更加低一点。第二个，在我们实际的临床的实践过程当中就发现，即使是这样的一个无化疗的方案，它的血液学毒性都是非常强的，所以在我们的治疗过程当中，感染、出血的比例一点都不低。这第一点，我认为它跟传统化疗相比，相对来说并不是所谓的高效和低毒。我们传统化疗现在大家认为主要是骨髓抑制比较重，那么病人的死亡率相对来说较高。其实从2017年Hematology发表的这篇文章当中我们看到，他统计了将近4万名的患者，一个月的死亡率可能能达到22.4%。但是进行了单因素分析以后就发现，跟治疗的地点(是不是在专业的医院)，跟患者的年龄，跟患者的共病其实是完全相关的。而在MD Anderson，它的单中心强烈化疗死亡率不到5%，所以我们的传统化疗其实它第一个高效；第二个毒性未必见得比我们所谓的chemo-free要高；还有第三个，我想补充就是关于反方一辩周淑娟教授，强化疗40年的方案了，是不是老方案我们就要抛弃他了？40年的方案之所以能到今天，我觉得它是愈久弥新，其实在今天大型的RCT研究是支撑的，它到今天一直还是有它的生命力，而且在此基础上，我们在不断的开花，我们在传统方案中IC、”3+5”、”2+5”、”3+7”、甚至FLAG方案，我们也在优化它，加上靶向药物，不管是国内还是国外的数据大家都可以看到，在CR率、OS、RFS的话呢，其实都是有很大的获益。只是说我们现在的优化方案，它缺乏一个更长期的或者是一个随机对照的大型RCT研究来证实我们的观点。

反方：褚章波教授：我来说一下，刚才黄教授讲的非常好。黄教授提到对于资源有限的某些医疗中心，它能够获得的对症支持治疗手段是相当有限的。对这类患者，我们通常对适合强化疗的患者进行强化疗，在这一过程中不可避免的会出现一些威胁生命的感染，或者血小板减少导致出血风险的问题。那么，既然我们有更好的、相关的不良反应更少的chemo-free方案，对于资源有限没有条件进行强有力支持对症治疗的这些中心，我们为什么不尝试使用这个更安全的，而且效果也并不是远远弱于强化疗的chemo-free方案呢。那么我还有一个问题，想向正方的三辩提问。对于这个由于强化疗方案的诱导并发症比较多。目前有资料显示年轻患者强化疗的诱导方案死亡率在5%左右，这个也是相当可观的，那么这类患者，如果能够采用chemo-free的方案，对避免诱导过程当中的死亡也是起到一个非常好的作用。那么老年的患者采用强化疗方案诱导死亡率甚至达到了12%，为什么还要坚持冒着生命风险去坚持使用强化疗方案。就我们所知，强化疗方案在半个多世纪以来，有各个医学中心都在想方设法的能够希望更进一步的改善它的预后，但是目前并没有更好的数据提出，所以我方认为采用chemo-free的方案对于改善某些患者的预后是会起到一个更好的作用。谢谢！

正方：曾云馨教授：非常感谢反方三辩的提问。首先您刚刚有提到。第一我们面临的对象其实是广泛的，一个是体健的AML患者，他不是局限在某一些高龄的或者是unfit的患者，所以其实刚刚我方一辩黄震琪教授讲的非常清楚，第一个就是说对于相关的这些并发症还有它的毒性来说的话，其实我们的强化疗方案和chemofree的方案并没有数据提示说有非常大的区别；第二个就是它的死亡率，也是和我们各个中心是有关系的；第三个就是目前其实针对支持治疗这一方面，你有讲到一些相对来说比较落后的地方，可能没有相应的比较强的一些支持治疗，但是这些地方对于新药的可及性可能会更差，所以我觉得这其实是一个相对的情况，我能够得到相应新药的时候，它的支持治疗一定是跟得上的。这个是我的回答，但就着这个问题，我也接下来说一下，其实如果说提到一个相对没有那么发达的患者所处地，它的经济相对来说也会比较差一些，那其实从深圳的医保来说的话，如果只是一个IA的方案治疗，我们可能阿糖胞苷是不需要花钱的，伊达比星的话一个疗程可能就1000块钱就可以搞定，那如果是维奈托克加上甲基化治疗为基础的话，首先维奈克拉是纯自费的，然后去甲基化药物，它不在我们的报销范围，它的一个适应征是MDS，阿扎胞苷加上地西他滨也是纯自费的，这样下来对于一个落后地区的患者，他的经济压力非常大。所以，从我方观点，我们还是认为强化疗是一个相对来说性价比非常高的方案。谢谢！

反方：周淑娟教授：您说的不能得到有效支持的地方，所以只能选择毒性高的是吧？是这个意思吗？正因为是不能选择积极支持的地方，所以我们更应该选择高效低毒的药物，对吧？然后，关于药物的可及性，我们相信像维奈克拉这种BCL-2抑制剂是应该已经在全中国铺开了，可及性不存在问题。关于药物费用的问题，单单从化疗药来讲，当然chemo-free治疗费用贵一点，但是你后续的支持治疗的费用应该是比chemo-free支持治疗的费用会贵很多，假如总体平均下来两个费用是差不多，我们有相应的ppt及文章，只是现在不适合在这里放出来。然后您刚才说高效低毒，这高效低毒，是一个相对的概念，高效低毒比如说我chemo-free跟化疗方案比较，我就是比你高效，我就是比你低毒，有这一点我就够了。所以高效低毒不是说90%以上为高效，我比你高就ok。这是我方的回答。谢谢！

正方：黄震琪教授：那我补充一点，我觉得第一个就是刚才周教授讲的关于数据的问题，其实维奈克拉加上阿扎胞苷，我们也进行了数据的统计，比对了一下在我们中心数据一共是100例初治患者当中，我们统计了20多例的患者，如果这个病人并发感染的话，他其实初期的花费非常高，达到了8万9千多，然后，没有感染的患者，相对来说好一点，所以这个费用我觉得是要考虑在内的，因为他的并发症其实还是比较多的；第二个的话呢，我就觉得在讨论当中，其实不管你所谓的这个高效也好，那么真正的在VA研究里面，这个RCT研究当中的话呢，我们看到其缓解率并不像我们想象中那么高，也就70%左右，而且的话，尤其是在一些包括NPM1突变的这种患者当中的话，他初期的缓解率大概在65%左右，在IDH1的话呢，也是相对来说是比较低的。但是如果伴有NPM1突变，我们可以看到在2021年的这个ASH会议当中，FLAG-I，在这类突变的患者当中，不管你是否伴发了FLT-3的突变，它的初期缓解率都可以达到90%以上。所以相对来说，跟无化疗的方法比，它的缓解率会更高，它的一年的OS的话呢，也相当于90%。所以我认为，如果在这种预后良好组再有NPM1突变的这种类型当中的话，传统化疗占有无可比拟的优势。谢谢！

反方：黄睿教授：我来回答一下关于安全性，正方总是说chemo-free的方案也不安全，其实你如果把Viela-A的研究拿出来比可能会有一些安全性的问题，但是Viela-A，大家看一下它都是些什么人群，是unfit和年龄在75岁以上的人群。刚才正方一辩进行了一个化疗和chemo-free的对比，实际上呢，它是没有去进行匹配分析，一个选择chemo-free方案的人往往是体质更虚弱、更高龄的，去进行比较的话，是有偏倚的。我刚才列举的一些都是匹配性的分析。那么匹配分析以后呢，是可以明确的看到，不管是在CR率还是安全性方面的话，chemo-free是更有优势的。那么接下来呢，我也想问一下，正方的二辩，您刚才说FLAG-IDA联合维奈克拉有更高的缓解率，那你知道它的诱导的并发症有多高吗？它的一个脓毒血症再加上肺炎，不管是DA联合维奈克拉还是FLAG-IDA联合维奈克拉达到了33%。这个比例是非常高的，你要知道纳入的人群都是一些年轻的Fit的患者，那么将近1/3的人都会合并一个非常严重的感染。你为了提高那么一点点的缓解率去付出了这么严重的代价，你认为这个值得吗？

正方：林赠华教授：谢谢反方二辩，其实这个包括像FLAG-IDA方案的治疗，像这种方案治疗其实在一些小的中心可能不是太敢做的，但是我想在大的中心我们目前的支持手段是非常好的。包括移植仓的支持，像我们中心移植仓也可以支持，层流仓也可以支持，像这种的感染率在我们的中心，还有更大的中心，可能这个感染要更低一点。那么我想通过一些支持治疗，以及我们的一个优化手段，以及抗感染的治疗，这些患者虽然有一些感染率，但是它的死亡率并不会太高。谢谢！

反方：周淑娟教授：像你们这么大的中心，全中国应该也不多几家需要这么强的支持，那为什么不选择chemo-free呢？为什么想选择这么强的化疗需要这么好的支持条件呢？我选择chemo-free不是更方便吗？是吧？

正方：黄震琪教授：反方黄睿教授，刚才我也很同意你的意见。我觉得的话呢他其实人群不同嘛，我们做的传统治疗更多是年轻的，或者是适合强烈化疗的，那么维奈克拉的无化疗方案里面的话呢，他更多的是适合老年人，但是我觉得，匹配性分析的确是去除了一些偏倚，但是事实上它也带来很多的主观性，就是在你的这个研究者当中，它会根据个人的喜好去进行匹配的分析，所以反而是使得我们可以看到，在真实世界研究当中，VA方案和我们传统化疗相比，它的数据其实是个截然相反的结果，我们没有匹配之前传统化疗是有记忆的，匹配以后的话就发现，哎，好像是似乎开始变了，所以我觉得的话呢，我们现在缺乏的，很难说服对方的是因为我们没有这样的一个大型的随机对照研究，如果能够将来真正在这个年轻的患者当中能做两个这样的对比的话呢，这样的话我们双方才能够达成共识。

反方：周淑娟教授：这就面临着为什么这个实验不多，就是因为伦理的问题，刚才我们在里面讲到伦理的问题，还有新药的验证需要一段时间，所以我们要等待，新药也要耐心等待，它迟早会进行的。然后刚才一些费用的问题，这其实都是个例，我们要用大数据讲话，2022年的NCCN指南里面的所有的参考文献，它的副作用，它的早期死亡率，它的疗效都有目共睹的，然后，我寻找了最新的最高杂志发表的文章里面的CR率及副作用也是有目共睹的，所以我相信chemo-free应该正在成为我们体健的AML患者的一线诱导治疗方案。

反方：黄睿教授：我再补充一下，刚才一辩说匹配分析会有这个研究者的偏倚，但是在统计学上，倾向性评分匹配分析它的证据级别是非常高的，绝对是比普通的无匹配的回顾性分析得出来的结论更为科学。那么，我再继续讲chemo-free是更适合真实世界的治疗，因为我们知道大多数医院的血液科床位都是非常紧张的。那么强烈化疗其实住院的时间非常长，但是chemo-free，这种方案住院时间短，甚至部分的患者是可以门诊治疗，可以缓解日渐紧张的床位压力，另外强烈化疗，它的用血需求非常大。而我们国家大部分的时间和地区用血是非常紧张的，选择chemo-free是有助于我们在真实世界中满足患者的需求。

反方：周淑娟教授：我再补充下，如何定义体健的患者？过来一个正常人，心肺肾功能都正常就是一个体健患者吗？其实强化疗之前我们心肺肾功能认为它都是合适治疗的，但实际上以后有多少个夜晚我们都会为很多年轻的认为Fit的患者死亡感到惋惜，所以你对体健的患者如何判断也是有难度的，在这种情况下为什么不选择低毒，低毒的药物更适合这些患者。

反方：褚章波教授：对方的数据多是一些限制条件的临床研究结论，而我们这边的数据，主要是一些贴近临床、真实世界临床研究的一些数据，而且都是那些老年人数据。所以从目前现有的数据来看，我们看到chemo-free的方案对于资源有限地区，因为中国可能大部分地区仍然是一个资源有限地区，不能跟深圳这些一线城市所有药都可以报销的这些地区来相比。所以对于这类患者，可能chemo-free方案是更加贴近现实的一个方案。

4.    结辩：

正方三辩-化疗方

曾芸馨教授：下面我代表我们正方进行一个总结陈词，首先，我要进一步阐述我们的观念，就我方认为强烈化疗是目前的体健AML患者诱导治疗的基石。首先，在开篇我方一辩就明确表明一个观念，化疗在体健AML诱导治疗当中疗效肯定。第一、在”3+7”近50年的使用历史当中，相当多的循证医学证据提示标准”3+7”方案，对于不同年龄，不同危险分层的AML患者的诱导缓解率都能达到60%以上，而且对于低危AML患者的诱导缓解率更是可以高达93%。第二、传统的强化疗在早期实现MRD的转阴，以及延长两年的OS和PFS上也表现出了足够的优势。第三、根据2022年EHA会议报道的内容显示，与VA方案治疗相比，接受强化疗的患者能够更早的接受一个周期之后的一个骨髓评估，提示强化疗之后患者的骨髓恢复得更快，这个和我们平常的认知是不一样得，这是真实事件的数据。并且在化疗组更多的患者接受了后期的造血干细胞移植。第四、就是我们传统的强化疗，在现有的医保质量的政策之下，患者的经济负担更轻，对于有移植需求的患者来说，在保障疗效的同时，能够节省更多的费用用于后期的移植治疗。因此，”3+7”方案仍然是我们目前国内外指南对于体健AML患者诱导治疗的一线推荐。当然随着对白血病发病机制的深入探索，越来越多靶向药物的面试给AML患者带来了更多新的机会和选择，比如BCL-2抑制剂，甲基化的治疗，IDH2抑制剂，还有FLT3抑制剂等等，然而目前单纯的靶向治疗在缓解率及OS上与强化疗相比，至少目前数据上显示的话是没有足够的优势的。另外，基于AML复杂的发病机制，需要多少个药物的组合才能够最合适？各种药物的组合是否会叠加副作用的产生？高昂的药费和有限的过药途径，是否会限制临床的使用？以及高危合并TP53的患者桥接移植的疗效等等这些问题都是有待观望的，即使是BCL-2抑制剂自18年批准用于unfit患者的使用到现在也只有四年的时间，临床的数据上是有限的，因此我方认为在现阶段就推行单纯的靶向治疗，与”3+7”挥手告别，是为时过早的。但同时的话，正如我方二辩所补充内容，可以看到，在传统的强化方案基础之上，联合靶向药物的优化显示出了令人惊喜的成果。越来越多的临床试验也围绕”3+7”或者是”5+2”的联合方案展开设计，因此在强化疗的基础之上，我们开展一个靶向的联合或者优化，是今后我们临床可以探索的一个方向。那最后的话我再一次重申我们正方的一个观点，强化疗是我们AML患者诱导治疗的一个基石，目前仍然是推荐强化疗作为大部分体健AML患者的诱导治疗。化疗的优化以及基础之上联合靶向药物才是我们将来的一个重要发展方向。谢谢大家！

反方三辩：无化疗方

褚章波教授：我整个的印象就是强化疗属于过去，那么看到chemo-free肯定是属于未来，我想对方辩友也是完全同意这个观点的，从对方辩友结辩陈词里面也可以体现得到。大家都认为chemo-free的方案是我们AML体健患者，包括体健和非体健患者的未来治疗方向，那么就我们目前的数据来看，这个“3+7”方案做一个基石性的化疗方案确实得到了大家的充分的肯定。从1970年到现在，那么“3+7”方案作为一个初治有效的诱导缓解方案，适合强化的患者都取得一个非常好的治疗效果。但是从目前数据来看，患者的长期成活率仍然是有待进一步提高的，长期成活率没有超过50%。这个对方辩手也是完全同意的。那么我们剩下的50%有待提升的空间从哪里来呢，我们当然是从chemo-free的新药里面希望能够得到更多的获益，那么新药时代这个，受了广泛关注的BCL-2抑制剂、去甲基化药物，以及其他的一些靶向药物对在老年患者和年轻患者当中也都取得了比较好的治疗效果，但是现有的这些研究都基于强化疗的，这些临床研究多基于限制条件得出临床数据。但是我们新药的这些临床研究多基于真实世界的一些临床研究。而且是基于老年患者得出的数据，所以这两者还是不能完全进行这个直接的对比。但是由于AML患者绝大多数是老年性的，那么它实际的情况可能更贴近于我们现在chemo-free的这些新的方案得出了这些结论，所以对于这类患者，我们可能更倾向于使用chemo-free的方案。基于以上的这些原因，强化疗方案是前chemo-free时代不得已的一个妥协的选择，那么在新药时代我们更多的希望能够采用chemo-free的新的方案来为更多的患者取得更好的治疗效果，那么新药的出现也是极大的提高有特定突变及不能耐受强化疗AML患者的疗效。但是，对于体健的患者，我们是否也可以尝试采用这个chemo-free方案，希望能够为他们获得更好的治疗效果、更小的治疗相关毒性。这对于将来的治疗进展，我们希望得到一个更好的治疗效果。

有后台提问：维奈克拉在AML维持治疗中有哪些推荐？

褚章波教授（反方三辩）：目前来看的话，因为这方面的数据好像是并不是非常充分，那么维奈克拉非常有效的治疗药物在AML的维持治疗当中，因为我们本中心的关于维奈克拉联合去甲基化药物在老年的AML患者当中的临床研究事实上现在还在继续当中，目前持续最长的时间已经超过了五年。就是这些患者目前还是很好的存活，也没有相关的并发症。所以从这个病历里面可以看得出来，这个AML的诱导后达到完全缓解或者MRD阳性的治疗患者，是否有必要进行一个维奈克拉联合方案的维持治疗实际上也是一个值得进一步探讨的问题。那么随着维奈克拉联合方案费用进一步的降低。对于患者的来说，这个可及性也是逐步在解决。对这类患者我，我认为他就像刚才提到的这种联合用维奈克拉方案来进行诱导缓解的患者当中，在诱导缓解完成以后。不管是它是否存在MRD的阳性或者阴性的这类患者，我持续进行一个维奈克拉联合方案的维持治疗，我相信也是在既将临床数据当中得到相关的支持，那么对延长OS也是应该起到一定的帮助的。

黄睿教授（反方二辩）：我来补充一点啊，刚才褚章波教授讲的非常好，它在AML维持治疗，应该现在还没有一个指南明确的推荐，因为在这一块的临床循证的医学数据还是比较少。那关于譬如说老年的AML缓解以后，它需不需要这个再加一个X去增强它的疗效，或者说是维持它的MRD阴性。强烈化疗的患者，比如说NPM1突变的患者，大剂量的化疗结束以后，它还有MRD的残留，对维耐克拉敏感，有没有必要去做维持？还有移植后加维奈克拉维持？这些问题，有些已经有临床实验正在做，有些也没有系统性的去探讨。我觉得可能还要需要等待一段时间，等到我们的循证证据多一些充足一些，再给我们更好的指导。

主席总结

陈苏宁教授：我们可能进入了一个新的时代，到底什么样的手段会成为主流，化疗还是融合？我觉得都还未知。恰恰因为这个选题缺少真正头对头的比较，所以他是没有结论的。我觉得这是一个非常有意思的问题，缺少RCT的研究来比较在Fit-AML病人到底这两种手段，它们的一个结果，它们的疗效、安全性，包括药物经济学的比较，我觉得这是非常有意思的。不是所有的病人都是A好或者B好，可能他们是交叉的，甚至是需要融合的。而且我们今天只聚焦到诱导，那么具体到这些患者的整体治疗过程，就像我们张钰这样讲的，甚至未来我们的诱导概念也不是我们现在这种化疗时代的概念。因为实际上靶向的治疗和化疗的治疗其实我觉得有很多的不同，包括药物使用以后这细胞的增殖的方式、死亡的方式，动力学都是不一样的。

张钰教授（主席）：化疗跟靶向，我感觉应该说会是一个永远在争论的话题。化疗有化疗的优点，那么也有它的不足。靶向有它的特点，但是又有未被解决的需求。未来的话呢，我们可能还是要把这两件事情统一起来。现在中国上市的三个新药，BCL-2抑制剂、IDH1抑制剂、FLT3抑制剂。应说是解决了化疗不能解决的问题，应该还是可以和化疗融合在一起。所以说一开始自己觉得它是融合的，而不是说把它割裂开来，就完全靶向治疗的模式。

陈苏宁教授：我可能倾向于在靶向的基础上，适当的有一部分有化疗的元素。

张钰教授（主席）：我们对于特定的分子亚组，靶向治疗有可能会带来非常好的深度缓解，以及MRD的阴性，比方说像NPM1伴有IDH2突变的这个亚组。那么我其实都非常困惑，这样的病人打化疗也很好，用靶向治疗用BCL-2联合阿扎胞苷也非常的好。而且有的时候一个周期就可以达到分子学的MRD阴性，这在化疗当中其实是非常不容易的一件事，这类亚组的治疗，未来可能会像M3像Ph+急淋一样把它割裂开来。但是这又不竟然，因为这样一个亚组，它也有异质性，像NPM1突变，它有非常多的伴随突变。有一些伴随突变，这种联合是可以克服的，有一些伴随突变，是克服不了的，所以说可能还需要去把化疗再拉出来。所以说，化疗现在还是不能够放弃，那么他还是基石。所以我觉得我们是多了武器。

陈苏宁教授：我觉得讲的非常好。今天的题目呢，是强行把各位选手分为两对，但我相信各位选手对化疗肯定还有不舍，对靶向药物也有非常多的期待，所以我们这个选题是把大家强行分为两段。但我想确实未来应该是融合、精准、全程的。我觉得这可能是未来的趋势。

张钰教授（主席）：这次辩论代入感特别强。双方都是做了充分的准备，而且站的高度也是完全不一样。尽管通过两个方式把它撕裂开来，但是大家都还在这种撕裂的状态下找到统一，真是非常不容易的一件事情。苏宁教授，我一直在想啊，未来有没有这样的可能。当我们的分子检测和我们的基因检测变得非常普遍，而且变得非常低廉，然后我们可能需要一毫升或者一微升的血，我们就知道在我们这个年纪我们发生了什么样的CHIP。然后这个CHIP的克隆有多大？那么我们的靶向治疗能不能把这个CHIP的克隆清除掉。当然，克隆其实也是在我们衰老和炎症反应当中表现出来的人的一种保护。那么清除掉以后，我们会不会就不得这个白血病了呢？有没有这样的一种可能，未来我们真的就把化疗放在一个非常特定的一个阶段啊，只在我们真的出来一个非常大的克隆的时候，我们才需要化疗出场，或者需要移植出场，有没有这种可能性？

陈苏宁教授：我觉得有。我们血液学系统，其实跟其他的实体器官是不太一样的，就是一个流动的、混合的。但是我们现在的方法包括NGS，包括PCR还不能承担这样的重任。可能未来我觉得非常期待有新的办法，因为对大多数的这种急性髓系白血病，其实从第一个遗传学事件出现到AML的发生，多数情况都要十几年几十年的时间，少数情况打比方，就像乙酸马林接触，一年半左右开始发病，这种相对比较短。但对于大多数跟衰老有关的遗传学事件导致的AML。其实，这个病程有几十年，就有点像骨髓纤维化，可能前面有十几二十年原发性血小板增多症，之后再进入下一阶段，其实这个时间很长。嗯，我觉得未来，也许我们有机会就像体检一样，20岁的时候做下体检，我各个脏器、各个系统已经有一些警报了，要不要提前把它们修理一下。我们现在还是很被动的，要等到这个过程全部完成，还能被你发现，或者已经出现表现，你再用一些很毁灭的手段来做这个事情，代价非常大。我就未来这种提前的发现，提前的预测，提前的纠正，我觉得应该是非常有可能的，这个应该是大家努力的目标。

 AML治疗就有点像那个大航海时代一样, 原先本身欧亚大陆，大家格局都很固定，但我们新的武器来了，未来的未知点很多, 那么有一些专家呢，可能已经在往前在探索，那所以未来其实是有很多未知的点，所以这个也是我们今天晚上讨论的意义所在，这是第一个体会。那么第二个体会呢，就是我们AML的诊断和治疗其实特别在诱导治疗过往是非常固定的。我们长期以来看到形态的片子，看到流式的结果，那基本上确定AML大概m1、m2我们就开始治疗。Fit病人，可能标准7+3, 我们国内有些老师还喜欢用预激。那么unfit的病人可能一些低强度的治疗，或者就放弃结束了。这个格局我想持续了已经很多很多年, 但现在新的武器进入那未来的未知点是非常多的。

一是快速，可能我们未来不光是要拿到形态和流式，可能真的是要拿到更多的一些信息点。也许未来就是每个病人都要做全基因组测序，或者是更多的高通量检测手段，我们明确他体内的细胞的异质性的构成，明确体内的恶性细胞内部的一些遗传学的变化，包括表观的变化。这样，我们对患者的一个诊断、分型、危险度的判断，包括它对哪些药物的治疗更敏感，风险更大更小，我觉得可能会更精确。所以，未来我想对我们诊断会提出更高要求，但这个也是矛盾的，就是需要我们把各种检测的成本降下来，但我想这个是一定的。

另一个，就是治疗上，我们对AML治疗传统上还是比较单一的，那就细胞毒性治疗，还有非常粗暴的细胞毒性治疗和免疫治疗结合的造血干细胞移植。但现在我们的治疗方式我觉得非常多元了，我们有细胞毒性治疗或者化疗，我们有特异性的靶向药物，像维奈克拉、吉瑞替尼已经进来了，索拉菲尼也有，艾伏尼布刚刚上市，恩西地平我不知道未来会不会在，但我们国内也有公司在做相似的产品，所以这些特异性的靶向药物成我们治疗非常重要的武器。接下来，泛靶向的药物维奈克拉我想可以放在这个里面，包括其他的一些类似还没有进来的药物，这也是我们非常重要的武器。我们还有免疫治疗的方式，当然，免疫治疗在我们AML跟急淋、淋巴瘤、骨髓瘤相比，还远远比较落后，但我想未来这个领域会逐渐有突破。我们还有非常粗暴，但是非常强大的造血干细胞移植，所以我们的武器非常多元。包括诱导，其实未来也不会只有这种靶向和化疗。我想未来甚至我们对它的理念，就像刚刚张教授讲的，是不是就是一个诱导，也不是，因为靶向药物来了以后它的细胞动力学，很明显跟化疗是不一样的。所以确实有时候我觉得AML治疗就有点像早些年的淋巴瘤，或者是浆细胞肿瘤，是一个大航海时代刚刚开启的一个时刻。未来的未知点很多，很多东西需要我们通过真实世界的一些体验，设计比较好的单臂的研究和RCT研究来回答。今天晚上我想是一个很好的一个开始，也希望我们接下来我们华南和华东区的老师，能够有更多的机会，线上特别是线下在对我们AML领域很多的问题进行切磋。特别是希望我们大家有机会一起参加非常有价值的临床试验，来回答一下这个领域未知的问题。