盘点：禽流感近期重要研究一览
2018-11-01 MedSci MedSci原创
禽流感病毒可通过基因重配或适应性突变演变成为引起流感大流行的病毒，持续的病毒学和流行病学研究是大流行风险评估的重要内容。自2013年3月中国发现了全球首例人感染禽流感H7N9病例以来，每年冬春季都会出现一波人感染禽流感H7N9疫情。H7N9已成为引起人感染病例数最多的禽流感病毒，其病死率高达38%。【1】J Infect Dis：人感染H7N9禽流感病毒排毒时间的独立危险因素：延迟抗病毒治疗和
禽流感病毒可通过基因重配或适应性突变演变成为引起流感大流行的病毒，持续的病毒学和流行病学研究是大流行风险评估的重要内容。自2013年3月中国发现了全球首例人感染禽流感H7N9病例以来，每年冬春季都会出现一波人感染禽流感H7N9疫情。H7N9已成为引起人感染病例数最多的禽流感病毒，其病死率高达38%。
研究显示病毒排毒与流感感染患者的病情严重程度密切相关。早期使用神经氨酸酶抑制剂（NAI）药物可以明显降低甲型H1N1流感患者的病死率。然而H7N9感染患者的病毒排毒时间以及影响因素尚不明确。此外，部分流感专家提出双倍剂量奥司他韦或者多种NAI联合治疗重症流感的观点，双倍剂量奥司他韦在H7N9感染的临床诊疗过程中十分普遍，但双倍剂量奥司他韦和多种NAI联合治疗尚存在争议。
本研究是目前有关H7N9感染住院患者排毒时间规模最大的研究。研究数据显示H7N9病毒排毒时间明显长于H1N1（中位数6天），且病毒排毒时间延长与不良预后有关。早期使用抗病毒药物可以缩短病毒排毒时间，大部分患者从发病到开始使用抗病毒药物超过48小时。与单药NAI和单倍奥司他韦比，联合NAI和双倍奥司他韦治疗对病毒排毒和预后并无更大益处。
复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在禽流感H7N9病毒人际间传播风险研究领域取得进展，研究结果以“Assessment of Human-to-Human Transmissibility of Avian Influenza A(H7N9) Virus Across 5 Waves by Analyzing Clusters of Case Patients in Mainland China， 2013–2017”为题于近期发表在 Clinical Infectious Diseases (IF 9.12)
本研究通过分析聚集性H7N9疫情的流行病学参数的变化，定量评估H7N9病毒人际间的传播风险是否发生了变化。研究发现，报告的聚集性病例的发病时间分布与散发病例相似。聚集性H7N9疫情的中位病例数为2，最大为3。所有聚集性H7N9疫情的人际传播均未超过2代。与没有血缘关系的亲属相比，有血缘关系的感染禽流感H7N9的相对危险度为1.65（95%置信区间：0.88-3.09），但无统计学差异。假设具有相同的易感性，统计模拟的结果显示，当聚集性H7N9病例占全部病例5.6%时，暴露后人感染禽流感H7N9的风险为4.2%（图A）。禽流感H7N9病毒有效繁殖数上限为0.12（95%置信区间：0.10-0.14），各波次间无统计学差异（χ2 = 1.52， p=0.822）。
本研究表明，随着疫情进展，禽流感H7N9病毒的人际间传播风险并未发生明显变化。尽管第五波疫情中，人感染禽流感H7N9的地理扩散范围更广，报告病例数更多，但相对较小的聚集性疫情病例数和有效繁殖数均提示，第五波疫情中人传人的风险非常有限。本研究定量评估了禽流感H7N9病毒人际间传播风险的变化，为流感大流行的风险评估及防控策略的制定提供了科学证据。
为了应对禽流感流行，我国在2017年9月推出了一种新型鸡用疫苗。近日，中国农科院研究人员发现，这种疫苗效果显著，但值得注意的是，研究人员在未免疫的鸭子中发现了H7N9和H7N2的两种新基因变异亚型。相关论文日前发表在《细胞—宿主与微生物》上。
陈化兰团队在接种疫苗8个月前和5个月后分别收集了37928只鸡和15956只鸭子的基因样本，结果在疫苗注射前分离出304种H7N9病毒，之后仅分离出17种H7N9病毒和1种H7N2病毒。
研究人员表示，数据显示，鸡的疫苗接种成功地阻止了H7N9病毒的传播。但禽流感病毒能在宿主细胞中复制，并经常发生突变和重组。当该团队仔细观察鸭子致病菌株的基因类型时，发现H7N9和H7N2病毒从其他鸭类流感病毒中获取了某些基因片段，提高了它们感染鸭子的能力。陈化兰表示，幸运的是，研究表明目前的疫苗对鸭子也将有效，所以建议立即为鸭子注射H7疫苗。
关于人感染禽流感H7N9病例恢复后的细胞免疫记忆特征、随时间的动态变化，及其与临床结局的关系尚无报道。近日，复旦大学、 中国疾控中心余宏杰课题组与中国疾控中心病毒病所刘军研究员团队合作，在人感染禽流感H7N9恢复后细胞免疫记忆研究领域取得进展，研究结果近期以“Prolonged Evolution of Virus-Specific Memory T Cell Immunity after Severe Avian Influenza A (H7N9) Virus Infection”为题发表在Journal of Virology上。
在本研究中，合作团队建立了H7N9存活病例队列，进行了为期15个月的随访，通过血凝抑制实验和流式细胞术分别检测了H7N9禽流感病毒特异性抗体水平和细胞免疫应答，分析了针对H7N9的特异性免疫记忆随时间的动态变化规律，及其与病例急性期临床表现的关系。
研究结果发现，H7N9存活病例恢复后病毒特异性抗体水平随时间下降，且入住重症监护室的病例和出现急性呼吸窘迫综合征的病例体内的保护性抗体较其他病例持续时间更长。
本研究首次对H7N9禽流感病毒感染病例康复后的抗体水平和细胞免疫记忆特征进行了研究。结果显示，当人类宿主感染新亚型的流感病毒后，其病毒特异性细胞免疫记忆可能与血清抗体水平具有截然不同的变化趋势；此外，研究结果还揭示了年龄和急性期疾病严重程度是免疫记忆在病例发病后一年内发生演变和重建的重要影响因素。这些发现加深了我们对新亚型流感病毒感染人的免疫反应的认识，也为基于T细胞免疫反应的疫苗研发设计提供了新的线索。对H7N9禽流感康复病例发病一年以后的抗体和T细胞免疫的变化趋势还有待进一步研究。
近年来，禽流感感染人的事件不断发生，新型禽流感不断出现，严重威胁着公共卫生安全。近日，江苏省疾控、国家疾控制中心、中国科学院微生物研究所等团队合作，在《Science Bulletin》（IF：4.136）杂志上发文，报道了从一例严重肺炎病例的呼吸道标本中发现并确认了一种基因为野禽源的新型重组H7N4流感病毒，这是全球首次证实H7N4禽流感病毒可导致严重的人类感染。
这是全球首次证实H7N4禽流感病毒可导致严重的人类感染。流行病学调查和分子溯源分析认为，该病毒很可能来源于野禽，通过感染患者野外散养的家禽，进而跨种传播到人。序列分析发现，该病毒倾向结合α-2，3受体，对禽低致病性，对神经氨酸酶抑制剂敏感。进一步的病毒基因进化分析提示，该病毒的H7基因来源自欧亚系野鸟，而非来自H7N9病毒。
因病例的及时发现和快速处置，病人已康复出院，H7N4病毒未在当地禽间进一步扩散，也未导致更多的人类感染病例。然而，该事件再次提醒我们，流感病毒的进化从未停止，流感大流行的威胁始终存在，我们必须时刻保持警醒。临床不明原因肺炎监测以及多病原快速检测平台和下一代测序技术的运用，有助于对具有流感大流行潜力的新型流感病毒的早期识别和快速应对。
禽流感病毒由于能够不断进化和获得突变，而促使病毒发生抗原漂移及毒力改变。在2017年，中国就出现了低致病性的H7N9禽流感病毒进化为高致病性禽流感病毒的情况，对其两者进行抗原分析发现，高致病性病毒的抗原发生了显着变化。近日，来自英国的科学家们在《Journal of Virology》杂志发表了一篇题为“Amino acid residue 217 in the hemagglutinin glycoprotein is a keymediator of avian influenza H7N9 virus antigenicity”的文章，该研究成果揭示了调控H7N9禽流感病毒HA糖蛋白抗原性的关键位点。
这一研究成果说明，H7N9亚型禽流感病毒HA基因的217位点可以作为病毒抗原多样性的遗传标记并用于疫苗种毒的筛选，同时，该研究为更好地预防和控制流感病毒的传播提供了新的切入点。
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