Nat Rev Cardiol：2013年度血栓栓塞性疾病治疗进展

新型口服抗血栓药物给药剂量固定，不需要实验室指标监测，开辟了治疗静脉血栓栓塞（VTE）的新天地。新药包括3种 Xa因子抑制剂（阿哌沙班、依杜沙班和利伐沙班）和直接凝血酶抑制剂（达比加群酯），2013年发布了阿哌沙班、达比加群和依杜沙班3种新药的具有里程碑式意义研究的结果。

AMPLIFY研究：阿哌沙班抗凝效果优于依诺肝素+华法林，且出血风险小

AMPLIFY研究是一项随机、双盲的研究，旨在评估阿哌沙班作为VTE起始治疗的效果。研究共纳入5400名急性VTE患者，其中1/3患有肺栓塞，随机分为2组：阿哌沙班组和传统药物组，阿哌沙班组和传统药物组复发VTE或者VTE-相关死亡发生率分别为2.3%和2.7%，两组主要出血发生率分别为0.6%和1.8%。

AMPLIFY研究表明，阿哌沙班抗栓效果更加，而出血风险更小。此外，与研究利伐沙班对VTE与肺栓塞疗效的试验设计相似，AMPLIFY研究开始即使用阿哌沙班，不追加初始肝素治疗。

VTE患者初始治疗使用新型口服抗凝药安全有效，这一点为VTE提供了更有前景的治疗方式。首先，更多患者可以在家接受治疗；其次，口服抗凝药治疗VTE及时可行，临床怀疑发生VTE时，不需要繁琐的胃肠外给药。

AMPLIFY-EXT研究：阿哌沙班可显著减少VTE复发或VTE相关死亡

AMPLIFY-EXT研究纳入2500名完成6-12个月深静脉血栓或肺栓塞治疗的患者，并随机分为三组：阿哌沙班2.5mg，2/日组、阿哌沙班5mg，2/日组和安慰剂组，共治疗12个月。与安慰剂组相比，阿哌沙班2.5mg或5mg，2/日均显著减少有症状的复发VTE和全因死亡组成的复合终点事件（发生率分别为11.6%，3.8%和4.2%）。

针对预先设定的复发VTE和VTE相关死亡等次要终点事件，不同剂量阿哌沙班组显著少于对照组（分别为1.7%，1.7%和8.8%）。三组主要出血事件发生率相差无几。5mg阿哌沙班组主要出血和临床相关非主要出血发生率明显高于安慰剂组（4.3%VS2.7%），而2.5mg阿哌沙班组与对照组相似（3.2%VS2.7%）。

RE-SONATE和RE-MEDY研究：达比加群作为VTE扩展治疗安全有效

RE-SONATE和RE-MEDY研究旨在评估达比加群在VTE扩展治疗中的疗效。4年前的RE-COVER研究已经展示了达比加群治疗急性VTE的安全有效性。

RE-SONATE研究共纳入1343名已经完成6-18个月抗凝治疗的VTE患者，随机分为两组：达比加群组（150mg，2/日）和安慰剂组，并继续治疗6个月。达比加群组复发VTE相对风险降低92%，而主要出血风险仅为0.3%。

RE-MEDY研究纳入2856名接受维生素K拮抗剂治疗6个月的首发VTE患者，随机分为达比加群组（150mg，2/日）或华法林（INR目标值2-3），并随访3年。两组主要终点事件（复发或致死性VTE）发生率分别为1.8%和1.3%，达比加群与华法林无明显差异，而两组主要出血发生率分别为0.9% 和1.8%。

RE-SONATE和RE-MEDY研究首次直接比较新型口服抗凝药与华法林作为VTE扩展治疗的疗效，巩固并拓展了AMPLIFY-EXT研究的结果。研究结果与2年前利伐沙班研究结果一致，为病因不明VTE患者开辟了新的长期治疗途径。事实上，较维生素K拮抗剂更安全的新型抗凝药延长了患者的扩展治疗窗。

Hokusai-VTE研究：依杜沙班治疗深静脉血栓及肺栓塞优于华法林

2013年发表的Hokusai-VTE研究为一项随机、双盲试验，旨在评估依杜沙班的疗效。4921名深静脉血栓患者和 3319名肺栓塞患者（近1/3出现右室功能不全）分为两组：依杜沙班组和华法林组，并根据主管医生判断用药3-12 个月。1年后，依杜沙班组和华法林组VTE复发率分别为3.2%和3.5%，而主要出血或临床相关出血并发症发生率分别为8.5%和10.3%，有统计学差异。对938名肺栓塞合并右室功能不全单独分析，依杜沙班组VTE并发症显著少于华法林组。

Hokusai-VTE研究研究结果与EINSTEIN-PE研究一致，并且挑战了一种观点，即所有无明显临床表现和血流动力学不稳定，但生化指标改变或超声显示右室功能不全的肺栓塞患者都应考虑强化溶栓治疗。研究还发现，在所选定的患者中，依杜沙班剂量减半不影响其总体疗效，停药后疗效在60%患者持续3-6个月。

结语：

基于2013年发表的研究结果，未来几年，阿哌沙班、达比加群和依杜沙班等新型口服抗凝药或将成为VTE的标准治疗用药。

但是，仍有许多问题有待解决。比如，1）目前仍缺乏新药长期安全有效性的临床数据；2）针对新型口服抗凝药引起的出血并发症尚无最佳治疗方案，而且严重肾衰患者需谨慎使用此类药物；3）新药对于癌症和VTE以及孕妇的利害关系有待进一步的研究来阐明。4）尽管目前缺乏针对新型口服抗凝药的特异性抗体，一些正在研究中的抗体有望解决这一问题。

原始出处：

Paolo Prandoni.Venous thromboembolism in 2013: The advent of the novel oral anticoagulants.Nature Reviews Cardiology 14  January 2014 doi:10.1038/nrcardio.2013.210