Cancer Res：建立免疫监视系统预防癌症发生
2019-02-17 Paris 转化医学网
经过近百年的努力，直至近年来以CTLA-4，PD-1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T的成功，让免疫治疗在人类抗癌进程的春天里百花齐放，方兴未艾！肿瘤免疫疗法已成为未来“治愈”癌症的希望。因为最强大的抗癌力量，不是来自药物，也不是手术或者放疗，而是我们自身强大的免疫系统。
经过近百年的努力，直至近年来以CTLA-4，PD-1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T的成功，让免疫治疗在人类抗癌进程的春天里百花齐放，方兴未艾！肿瘤免疫疗法已成为未来“治愈”癌症的希望。因为最强大的抗癌力量，不是来自药物，也不是手术或者放疗，而是我们自身强大的免疫系统。
CTLA-4与PD-1不同的分子机制
日前，来自路易斯维尔大学的一个研究小组发现，他们为癌症免疫疗法开发的免疫检查点分子，竟还可以阻止未来多种癌症的发展！他们的研究结果以“A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4-T and Natural Killer Cells”为题发表在医学杂志《Cancer Research》上。
重组蛋白分子SA-4-1BBL可通过提高CD8+T细胞的有效性来提高肿瘤疫苗的治疗效果，并已成功应用于临床前动物模型。即训练适应性免疫细胞，使其针对肿瘤进行破坏。当研究人员用SA-4-1BBL单独治疗正常健康小鼠时，将它们暴露在不同类型的肿瘤细胞中，这些小鼠竟得到了保护，这简直是意外之喜！
一般来说，免疫系统需要暴露在肿瘤中，然后产生适应性的和肿瘤特异性的反应来消除它所识别的肿瘤。
免疫系统能够识别和清除新出现的“非己”成分，如细菌和病毒，也能清除潜在的癌变细胞，维持机体健康。发生基因突变的肿瘤细胞能否形成肿瘤取决于肿瘤细胞与免疫系统之间相互作用的结果。
肿瘤免疫编辑理论认为，肿瘤的发生、发展过程中，经历了先天和适应性免疫系统控制肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性。此过程包括三个阶段：清除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape）。
清除，或肿瘤免疫监控，是指适应性和先天免疫系统识别和杀灭新形成的癌细胞的过程。大部分肿瘤组织在此阶段被消灭掉，少数肿瘤组织不能被免疫系统完全杀灭，进入到下一个阶段——免疫平衡阶段。
免疫平衡是最长的阶段，包括防止肿瘤生长和塑造少量癌细胞的免疫原性之间的平衡状态。肿瘤组织在此阶段不断“试错”，最终导致部分肿瘤细胞拥有免疫逃逸机制，肿瘤组织进入到下一个阶段——免疫逃逸阶段。
在免疫逃逸阶段，免疫原性最弱的肿瘤细胞逐渐生长并扩散为可见的肿瘤。从此“逍遥法外，无法无天”，形成肿瘤，威胁人体健康。
而想要彻底治愈癌症，则需维持免疫系统的清除功能，直至免疫系统识别并消灭所有肿瘤细胞。
在此次研究中，研究小组发现，SA-4-1BBL分子通过激活所谓的CD4+T细胞和天然NK细胞来产生一个肿瘤免疫监视系统，从而保护小鼠免受各种癌症类型的侵害。
他们将从未患癌症的小鼠单独应用SA-4-1BBL治疗，然后在不同时间间隔用宫颈癌和肺癌肿瘤细胞进行攻击。小鼠对肿瘤的发生发展表现出了显着的保护作用，在用SA-4-1BBL治疗两周后对小鼠产生最大的保护作用。而SA-4-1BBL诱导的肿瘤免疫预防作用可持续8周以上。
“仅仅给予SA-4-1BBL就可以阻止动物模型中肿瘤的形成。”Shirwan表示，据我们所知，这是第一次证明没有抗原的免疫调节剂可以激活天然免疫系统用于预防肿瘤生长。单一疗法的SA-4-1BBL也控制了术后肿瘤的复发，突出了其预防癌症生长的潜力。
进一步探索发现，小鼠不需要CD8+T细胞进行保护，但当小鼠消除了CD4+T和NK细胞时，保护失败，说明这两种细胞类型是实现这一作用的必要条件。缺乏对CD8+T细胞的必要性表明该过程并不是常规获得免疫的过程之一。
该分子的癌症免疫预防的可能性给予我们极大希望--SA-4-1BBL的天然免疫调节作用，既具有预防又具有适应性免疫反应的癌症的治疗效果。阻止免疫检查点抑制剂作用的药物在临床上已经显示出治疗几种癌症的疗效，并得到了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。
一些抗体分子正在临床测试癌症免疫治疗作为免疫检查点刺激。然而，到目前为止，并没有任何抗体分子获得FDA批准。Shirwan和Yolcu计划进行癌症免疫预防中实施SA-4-1BBL的进一步检测。
虽然癌症免疫预防的概念具有极大吸引力，但临床试验的设计对目标人群提出了挑战，然而，随着癌症筛查技术和用于识别高危个体的基因工具的进步，我们最终希望有机会在易患某些癌症以及癌前病变的个体身上测试SA-4-1BBL分子，以进行免疫预防，让我们拭目以待！
原始出处：
Barsoumian HB，et al.A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells.Cancer Res. 2019 Feb 15；79(4)：783-794.
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