仵正教授：简析家族性胰腺癌
2018-06-27 佚名 ioncology
研究发现，约10%的胰腺癌（PDAC）有家庭背景，具有明显的遗传倾向。近年来，关于家族性胰腺癌的研究也越来越引起重视。那么，什么是家族性胰腺癌？这类疾病的临床病理特征是什么？可采取的治疗策略有哪些呢？
研究发现，约10%的胰腺癌（PDAC）有家庭背景，具有明显的遗传倾向。近年来，关于家族性胰腺癌的研究也越来越引起重视。那么，什么是家族性胰腺癌？这类疾病的临床病理特征是什么？可采取的治疗策略有哪些呢？
约10%的胰腺癌（PDAC）有家庭背景，可见于以下3种情况：①遗传性肿瘤综合症，如Peutz–Jeghers 综合症、FAMMM综合症、遗传性乳腺癌卵巢癌综合症、遗传性非息肉病性结直肠癌等；②有胰腺癌遗传倾向的疾病，如遗传性胰腺炎、囊性纤维化等；③家族性胰腺癌（FPC）。
1989年出现首个大型家族性胰腺癌家系报道，之后多个国家开始建立家族性胰腺癌相关登记机构，例如1994年，霍普金斯建立了国家家族性胰腺癌登记机构（NFPTR）；1997年，利物浦大学建立了欧洲家族性胰腺炎和家族性胰腺癌登记机构（EUROPAC）；2014年，日本胰腺协会建立了日本家族性胰腺癌登记机构（JFPCR）等。
什么是家族性胰腺癌？
家族性胰腺癌的定义为家族中至少有两个一级亲属患有胰腺癌，且不满足其他遗传性肿瘤综合症的诊断。FaPaCa发现约40%家族性胰腺癌临床表现仅为胰腺癌，而60%合并其他肿瘤疾病，常见的包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。
大约58-80%的家族性胰腺癌变现为常染色体显性遗传。EUROPAC和FaPaCa对登记的106个家系研究发现，年轻一代较其上一代寿命缩短10岁，预后更差。吸烟是家族性胰腺癌最主要的外在危险因素，使其发病率增加2-3.7倍。NFPTR一项前瞻性研究评估有胰腺癌家族史的人患胰腺癌的风险，发现有两个一级亲属患胰腺癌的相对危险度为6.4，三个或以上高达32.0。此外家族中有小于50岁的成员发病也是其危险因素，家族中最年轻的胰腺癌发病年龄越低，胰腺癌发病率越高。对于家族性胰腺癌成员，可通过PancPRO软件(http：//astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/pancpro.html)大致计算发病危险度。
目前认为PanIN、IPMN、MCN是胰腺癌的癌前病变。霍普金斯通过对116例无症状的高风险家族性胰腺癌成员（家族中有3个以上的患病）筛检，发现10例胰腺占位，并行手术切除。术后病理均未发展胰腺癌，但可见到胰腺成多灶性、非侵袭性的PanIN、IPMN，胰腺实质萎缩。
家族性胰腺癌常见突变基因有哪些？
家族性胰腺癌的基因基础尚不明确。最常见的突变基因为BRCA2，然而在家系研究中发现其突变率通常在6%以下。PALB2与BRCA 2蛋白结合，可能是一个潜在的PDAC致病基因。对美国大型FPC家系的连锁分析表明，4q32-34染色体具有显着连锁性。有研究认为Palladin(Palld)基因是主要致病基因，然而在欧洲FPC家系中不能证实。在家系研究中，发现了ATM基因杂合突变。
目前国内外研究采用外显子测序、拷贝数变化（CNVs）、全基因组相关性研究、深度基因测序等对其致病基因做进一步探索。虽然缺乏家族性胰腺癌的主要致病基因，但对于高风险家族性胰腺癌患者进行基因咨询仍有帮助。
家族性胰腺癌如何筛查？
应该对高风险人群进行胰腺癌筛查。CA19-9是最常用的血清学检查，但存在局限性，研究显示其灵敏度、特异度低，需联合其他检测手段。内镜超声(EUS)是筛查首选的方法，EUS+FNA可以获得病理学证据。MRI可显示胰腺囊性病变，如IPMN，以及胰管不规则的病变，与EUS相互补充。CT发现病变能力较EUS及MRI差。鉴于ERCP并发症，不推荐将ERCP作为常规筛查手段。
目前NFPTR、EUROPAC 、FaPaCa、华盛顿大学均已建立有关家族性胰腺癌筛检流程，主要包括①筛检对象：≥2个一级亲属患有胰腺癌或1个＜50岁的一级亲属；②筛检手段：EUS首选，必要时联合FNA，CA199、CEA通常检查，有些建议BRCA2，Kras等检查；③开始时间：一般认为40岁是开始的合适年龄，也有研究支持50岁，或比家庭中最早出现的年龄早10年；④筛检周期：通常为每年。若发现不确定的实性病变或非特异性的胰管狭窄，筛检时间应在缩短3-12个月，也有研究建议缩短至3个月内，并对胰腺外肿瘤进行每年筛查。
家族性胰腺癌的治疗推荐
手术指证、方式尚有争议，合并家族性胰腺癌病史，IPMN采取更加激进的手术方式，对IPMN、PanIN３多建议行手术切除，若术中证实为胰腺癌，目标为R０切除。但术中冰冻很难对PanIN分级，影响术中决策。
对于年轻人、家族性胰腺癌高风险人群，全胰十二指肠切除指征应当扩大。华盛顿大学采取相对积极手术方式：①切除病变部分胰腺，术中冰冻，若多灶性病变，行全胰十二指肠切除术，②腹腔镜行病变切除手术，术后病理结果证实胰腺多灶性病变，行二次手术切除切除残余胰腺。减少术中冰冻引起的误差。
马尔堡大学对于家族性胰腺癌患者，常规使用术中超声，根据胰腺病变分布情况做限制性切除，首先切除胰腺中含有可疑病变的部分，只有在冰冻切片上发现PDAC或多灶高级别PanIN2/3或IPMN伴高级别异型增生的情况下，才扩大进行全胰切除术。胰体尾切除通常保脾，考虑到家族性胰腺癌的肿瘤学特征，行脾切除并不是必须的。
霍普金斯较马尔堡大学手术方式更加保守，即使发现术中冰冻提示多灶性PanIN2-3、PDAC，也未行扩大切除。认为IPMN也是家族性胰腺癌的表现，若发现IPMN，强烈建议手术切除。
日本胰腺学会不推荐扩大切除，考虑到全胰切除术后严重并发症、死亡率，建议切除病变胰腺部分切除，必要时行二次手术。对于家族性胰腺癌患者术后同样推荐行辅助治疗，FOLFIRINOX、吉西他滨、5-Fu等，若合并BRCA1/2突变，对铂类和poly ADP-ribose polymerase inhibitors（PARPi）效果较好。
通过对家族性胰腺癌监测心理学研究发现，家族性胰腺癌成员对胰腺癌的风险认知程度更高，但癌症担忧随着时间的推移而减少。参与胰腺癌筛查项目并不会导致风险认知、癌症担忧或一般担忧的显着增加。对高风险人群，如家庭成员有＜50岁发病，感知到高风险发展为胰腺癌等，应当予以社会心理支持。
小结
综上所述，家族性胰腺癌并不罕见，临床上需引起重视。家族性胰腺癌是一种致病基因尚不明确，但已建立的家族性肿瘤综合征。对高风险人群进行筛检，做到早期诊断治疗，使其获益，首选EUS+MRI。筛查和治疗建议在高容量中心进行MDT讨论，手术方式尚存在争议，由于多灶性IPMN或合并PanIN3(原位癌)，建议积极的手术方式，术后长期随访。随访监测过程应注意患者的心理压力。
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