Cell：抗病毒“新兵”打造人体**道防线 新机制为抗艾药物研发提供新途径
2019-01-25 辛雨 中国科学报
1月24日，中国科学院生物物理所研究员高光侠团队在《细胞》发表研究称，首次发现了新的宿主抗病毒因子，可抑制人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白质翻译过程中的程序性-1位核糖体移码，从而抑制病毒在细胞内复制。
由于体积的限制，病毒的基因组通常较小，携带的遗传信息也比较少。因此，病毒在复制过程中，需要利用特殊机制扩展其携带遗传信息的利用率。其中，程序性移码就是病毒常用的蛋白质合成重编码机制。
1月24日，中国科学院生物物理所研究员高光侠团队在《细胞》发表研究称，首次发现了新的宿主抗病毒因子，可抑制人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白质翻译过程中的程序性-1位核糖体移码，从而抑制病毒在细胞内复制。
程序性移码是病毒“弱点”
病毒的感染进程及致病性取决于病毒与宿主之间的相互作用。有些病毒感染宿主后可在体内持续存在，引起慢性传染性疾病，如HIV。它是逆转录病毒的一种，可感染人类免疫系统细胞，造成人类免疫系统缺陷，引起艾滋病。
程序性-1位核糖体移码是HIV等病毒及部分细胞mRNA使用的一种蛋白质合成重编码机制，即核糖体通过后退一个核苷酸改变阅读框，绕过终止密码子，以翻译更多遗传信息。
高光侠在接受《中国科学报》采访时表示，通过这种程序性移码机制，病毒能够以一条mRNA为模板，翻译产生两种不同的蛋白质，从而发挥不同的生物功能。
在与病毒长期共存、对抗的过程中，宿主会进化出许多抗病毒机制，寻找病毒可被攻击的弱点（靶点），从而阻碍病毒扩展其遗传信息。“因此，在宿主抗病毒的过程中，针对病毒的程序性移码过程，应该有一种抗病毒机制存在。”高光侠说。
新型抗病毒因子可攻击病毒“弱点”
天然免疫是人体抗击病原体的第一道防线，其中干扰素是天然免疫重要的作用分子。研究人员发现，干扰素处理HIV-1感染的细胞时，干扰素本身能够抑制HIV-1的程序性移码过程。
此外，由于干扰素可调控刺激ISGs基因的表达，因此研究人员猜测，干扰素很可能通过调控ISGs发挥作用。
接下来，通过对ISGs系列的近百个基因进行筛选，研究人员发现C19orf66基因的表达能够明显抑制HIV-1的程序性移码过程，研究人员将该基因命名为Shiftless，简称SFL。
“概括地讲，干扰素可以通过调控SFL的表达抑制HIV-1的程序性移码，进而抑制病毒的复制。”高光侠告诉《中国科学报》。
对此，中山大学医学院院长、病毒学家郭德银表示，病毒的程序性移码是一个严格调控的过程。相比既往研究主要关注病毒RNA本身结构、序列信号以及病毒蛋白对程序性移码的影响，SFL这一新型抗病毒因子的发现，填补了该领域的空白，是近年来的一个重大突破。
SFL有望助攻艾滋病治疗
程序性移码不仅存在于HIV中，在大肠杆菌、酵母及其他高等生物中也普遍存在。
为进一步研究新型抗病毒因子SFL抑制程序性移码的机制是否具有普遍性，研究人员测试了来源于不同病毒体内的程序性移码过程，发现SFL对这些病毒的程序性移码都有抑制作用。“因此，SFL是具有广谱特性的宿主抗病毒因子。”高光侠说。
郭德银认为，SFL调控机制的发现有可能为研发抗艾滋病药物提供新的途径。
“首先，SFL蛋白本身有可能作为一种新的抗病毒蛋白，人们或许可以通过改变SFL在体内的表达，进而达到抗病毒的目的；其次，病毒程序性移码过程也可能作为潜在的药物靶点，用于系统筛选小分子抗病毒抑制剂，并有望研发出新型的抗病毒临床药物。”郭德银说。
原始出处：
Xinlu Wang, Yifang Xuan, Yuling Han, et.al. Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless, an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting. Cell January 24, 2019
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