上海交大夏伟梁/陆舜Science大子刊：PTPRT缺失可通过调节STING通路在非小细胞肺癌中增强抗PD -1治疗效果

免疫疗法及其分子生物标志物

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了许多类型癌症的治疗。然而，只有有限比例的患者从持续反应的ICI中受益，接受治疗的患者中有30%以上发生了严重的不良事件。目前，美国食品药品监督管理局批准且在非小细胞肺癌中使用最广泛的ICI生物标志物是程序性死亡配体1（PD-L1）表达。一些PD-L1高表达的患者无法从ICI治疗中获得持久的临床益处（DCB），但20%的PD-L1表达阴性的患者会产生反应。这些复杂的情况意味着，仅靠PD-L1表达不足以预测反应。其他分子生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞和特定肠道微生物组，已被探索以确定与临床结果的关联。然而，由于缺乏统一的标准和检测的复杂性，它们在临床实践中存在局限性。因此，识别与ICIs反应相关的精确和方便的生物标志物，对于实现精确治疗非常重要。

受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTPs）是一个跨膜免疫球蛋白家族，由20多个成员组成，它们共享同源磷酸酶结构域，分布在多个细胞膜上。蛋白酪氨酸磷酸酶受体T型（PTPRT）是RPTPs的成员，它可使STAT3的Y705残基和paxillin的Y88残基去磷酸化，调节细胞过程，包括增殖、粘附和存活。PTPRT突变在多种癌症类型中普遍存在（11%的结肠癌、10%的肺癌、11%的食道癌、9%的胃癌、8%的子宫内膜癌和6%的头颈癌），磷酸酶结构域的突变降低了其酶活性。然而，PTPRT调节免疫反应的潜在分子机制尚未得到探索。

新型标志物

在这项研究中，上海交通大学夏伟梁/陆舜团队等人首次发现并系统阐述了受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRT缺失通过调节STING通路增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的分子机制。作者评估了蛋白酪氨酸磷酸酶受体T型（PTPRT）的缺失作为抗PD-1/L1治疗反应的预测因素。在小鼠模型中的研究表明，PTPRT缺陷型肿瘤依赖STING通路对抗PD-1治疗做出反应，这项研究可以帮助对受益于这种治疗的患者进行分层。相关工作以“PTPRT loss enhances anti–PD-1 therapy efficacy by regulation of STING pathway in non–small cell lung cancer”为题发表在Science Translational Medicine。

【文章要点】

干扰素基因刺激因子（STING）是连接先天免疫和适应性免疫的最关键的信号转导子之一，控制许多宿主防御基因的转录，包括促炎细胞因子和I型干扰素（IFN）。鉴于环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合酶（cGAS）-STING通路在增强细胞毒性T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性中的作用，肿瘤局部STING激活在启动内源性抗肿瘤免疫中的重要性已得到充分证实。翻译后修饰（PTMs），特别是磷酸化、泛素化、sumoylation、乙酰化、甲基化和谷氨酰化，极大地影响了STING相关蛋白的活性和功能，从而在相应的不同背景下动态调节免疫反应。因此，探讨STING PTMs的作用和调控机制是极具意义的。为此，在该研究中，研究团队通过对非小细胞肺癌公共数据库分析和临床样本验证，发现携带T型受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPRT）基因突变特别是磷酸酶片段突变的患者更能从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益。此外，PTPRT蛋白表达阴性的患者也是ICI治疗的响应人群。由此提出肿瘤PTPRT缺失是独立于PD-L1表达的预测ICI疗效的新型生物标志物（图1）。

图1 非小细胞肺癌患者的PTPRT缺陷可在抗PD -1治疗中获益

研究团队通过转录组蛋白组测序、分子模拟和蛋白互作等实验阐明了分子机制：PTPRT 缺失型肿瘤表现出累积的 DNA 损伤、增加的胞质 DNA和更高的肿瘤突变负荷，间接激活STING通路。同时，鉴定出PTPRT去磷酸化的新底物为STING Y240位点。肿瘤PTPRT缺失提高了STING Y240位点酪氨酸磷酸化水平，抑制了STING的泛素化降解（图2）。

图2 PTPRT缺乏增加细胞质DNA并激活cGAS-STING通路

抗PD-1/PD-L1轴治疗显著提高了PTPRT缺陷型肿瘤患者的无进展生存率。PTPRT缺陷型肿瘤表现出累积的DNA损伤、细胞质DNA释放增加和更高的肿瘤突变负担。PTPRT缺陷型肿瘤通过激活STING通路释放更多的IFN-β、CCL5和CXCL10，并增加免疫细胞浸润，特别是CD8 T细胞和自然杀伤细胞的浸润，最终增强了抗PD-1治疗在多种皮下和原位肿瘤小鼠模型中的疗效。PTPRT缺陷型肿瘤对抗PD-1治疗的反应取决于肿瘤固有的STING通路（图3）。总之，该研究结果揭示了PTPRT缺陷型肿瘤对抗PD-1治疗敏感的机制，并强调了PTPRT在先天免疫中的生物学功能。考虑到PTPRT突变和阴性表达的普遍性，本研究对患者分层和临床决策具有重要价值。

图3 PTPRT缺乏会重新编程肿瘤免疫微环境

【结论与展望】

最后，作者也指出了这项研究的局限性。这是一项对接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期非小细胞肺癌患者的回顾性研究，样本量有限；因此，未来需要进行更大规模的前瞻性研究来评估PTPRT的预测价值。此外，在未来的研究中，应考虑结合不同的生物标志物来提高预测ICI反应的准确性。总的来说，该研究数据揭示了PTPRT缺乏在积累TMB、提高STING Y240位点磷酸化、抑制STING降解和促进免疫细胞浸润方面的重要性。本研究提供了证据，表明PTPRT缺陷型NSCLC可以从抗PD-1治疗中受益，并为设计新的联合策略奠定了基础。

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