Clin Nutr：叶酸暴露对新生儿全基因组DNA甲基化水平的影响

叶酸（FA）在妊娠前和妊娠期的暴露可能会改变后代的表观遗传标记。越来越多的证据表明，叶酸补充能够减少神经管缺陷（NTDs）的风险，并可能影响其他健康结局。本研究旨在评估妊娠前和妊娠期暴露于叶酸与脐带血中核元件DNA甲基化水平的关联，作为全基因组DNA甲基化水平的标志。

本研究基于2015年至2018年间参与“早期生命营养与哮喘（NELA）”出生队列研究的325对母婴对的数据。通过问卷调查收集孕妇在妊娠前一个月和妊娠期各阶段的补充剂使用信息，包括品牌和剂量。使用经过验证的食物频率问卷（FFQ）评估母体膳食叶酸摄入量。母体在妊娠24周和新生儿脐带血中的叶酸血清水平也进行了测量。通过重亚硫酸盐焦磷酸测序定量评估5个LINE-1和3个Alu不同元件的DNA甲基化水平。使用多变量线性回归模型估计关联性。

研究结果

在本研究中，325对母婴对参与了分析。研究对象中，28%的孕妇在妊娠前一个月使用了剂量为400–999 μg/天的叶酸补充剂，68.6%的孕妇使用的剂量低于推荐值（<400 μg/天）。妊娠前至12周内，63.1%的孕妇叶酸补充剂使用剂量低于推荐值，而30.2%和6.8%的孕妇分别使用了400–999 μg/天和≥1000 μg/天的叶酸补充剂。在妊娠的各个阶段，使用叶酸补充剂的比例逐渐增加，在妊娠第一、第二和第三个三个月期间，分别有86.1%、86.8%和83.5%的孕妇使用了推荐剂量的叶酸补充剂。

通过重亚硫酸盐焦磷酸测序技术测定的新生儿脐带血中LINE-1和Alu元件的DNA甲基化水平分别在71%至84%和13%至32%之间。结果显示，男婴的LINE-1甲基化水平显著高于女婴（P<0.05）。

多变量线性回归模型分析显示，在妊娠前（−0.50；95% CI: −0.91, −0.09；P = 0.016）和妊娠前至12周内（−0.48；95% CI: −0.88, −0.08；P = 0.018）叶酸补充剂使用不足（<400 μg/天）与新生儿LINE-1元件的DNA甲基化水平降低显著相关。此外，妊娠前至12周内使用高于耐受上限的剂量（≥1000 μg/天）的叶酸补充剂也与新生儿LINE-1元件的DNA甲基化水平降低相关（−0.77；95% CI: −1.52, −0.02；P = 0.044）。在妊娠12周后的叶酸补充剂使用或母体总叶酸摄入（饮食加补充剂）与新生儿的全基因组DNA甲基化水平没有显著关联。

对于Alu元件的DNA甲基化水平，本研究未发现与妊娠期叶酸补充剂使用或母体总叶酸摄入有显著关联。具体而言，无论是在妊娠前、妊娠前至12周内，还是在妊娠的各个三个月期间，叶酸补充剂的使用与新生儿Alu元件的DNA甲基化水平均无显著相关性（P值均>0.05）。

此外，母体和新生儿的叶酸血清水平也与脐带血中LINE-1和Alu元件的DNA甲基化水平无显著关联。母体和新生儿的叶酸血清水平仅与叶酸补充剂使用和膳食摄入弱相关（Spearman相关系数范围：0.047–0.237）。

描述产前暴露于叶酸（FA）（NELA队列研究（2015-2018））

本研究表明，妊娠前至妊娠12周内叶酸补充剂使用不足会降低新生儿的全基因组DNA甲基化水平。这些结果提示母体未按推荐剂量使用叶酸补充剂可能通过改变新生儿的表观遗传标记影响其健康结局。在临床实践中，医务人员应加强对育龄妇女在妊娠前和妊娠期按推荐剂量使用叶酸补充剂的宣传和指导，以减少对后代可能的不良影响。

原始出处：

Maternal non-compliance with recommended folic acid supplement use alters global DNA methylation in cord blood of newborns: A cohort study. Clin Nutr. 2024 Jun;43(6):1191-1198. doi: 10.1016/j.clnu.2024.04.007. Epub 2024 Apr 16. PMID: 38631086.