盘点：近期阿尔茨海默病重要研究进展一览

【2】PLoS Med：多基因危险评分在年龄相关性阿尔茨海默病的开发和验证

近日，来自美国加州大学旧金山分校放射学与生物医学影像系神经放射学科报道了一项应用多基因危险评分对年龄相关性阿尔茨海默病风险进行遗传学评估的研究，相关研究成果刊登于国际杂志PLoS Med上。

研究人员通过识别每个人基因指纹中阿尔兹海默症的已知基因风险因素，该团队创建了一个称为多基因危害评分（PHS）的评分系统。使用来自国际阿尔茨海默病基因组学项目（IGAP Stage 1）的17,008例AD病例和37,154例对照组的基因型数据，确定了AD相关SNP（p < 10 -5）。然后，将这些AD相关SNP整合到Cox比例风险模型中，使用来自阿尔茨海默病遗传学联盟（ADGC）的第一阶段的6,409位AD患者和9,386名较老对照的亚型的基因型数据，提供多基因危险评分（PHS）。

研究人员认为，在队列研究中，多基因遗传结构起到改变AD风险中比APOE发挥更重要作用。通过更加彻底的验证，遗传变异的定量可能对AD风险分层和作为治疗试验中是有用的。同时也指出这项研究在预测人们未来发生痴呆症的可能性方面相当成功。（文章详见——PLoS Med：多基因危险评分在年龄相关性阿尔茨海默病的开发和验证）

【3】Cell：单细胞测序鉴定了一种小胶质细胞对阿尔茨海默病起到保护作用

目前的许多研究报告对于中枢神经免疫系统，被招募的单核细胞和神经组织内的小胶质细胞对阿尔茨海默病发作和疾病进展的贡献,都有相互矛盾的结果。

在这一期的Cell杂志中，研究人员通过在对于表达五种人类阿尔茨海默病基因突变的小鼠模型，使用单细胞深度测序，鉴别出一类小胶质细胞，对于阿尔茨海默病和神经变性疾病具有保护作用。所鉴定的这一类小胶质细胞在另一种神经变性疾病的小鼠模型，即肌萎缩性侧索硬化中，也广泛存在。

结合免疫组化和单细胞RNA-seq，研究人员确定了这一类小胶质细胞在淀粉样蛋白-β斑块附近的空间位置聚集。这一发现在阿尔茨海默病小鼠和人类阿尔茨海默病患者死后脑中切片都被证实。基因测序结果显示这些小胶质细胞处于激活的状态，包括促进其活性的Tyrobp，Apoe基因上调和抑制其活性的基因的下调。激活的这一类小胶质细胞能够吞噬淀粉样蛋白-β从而减轻致病的淀粉样蛋白-β的积累。（文章详见——Cell：单细胞测序鉴定了一种小胶质细胞对阿尔茨海默病起到保护作用）

【4】JCEM：高血糖症替代指标与社区阿尔茨海默氏病的风险有何关系？

近日，内分泌和代谢性疾病领域权威杂志Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估社区居民糖化血红蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）、GA/HbA1c比值以及1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）与阿尔茨海默病（AD）发生发展之间的相关性。

该研究共有1187名年龄超过65岁的无痴呆患者，平均随访4.8年。在随访期间，116名受试者发生了AD。年龄和性别调整后的AD发病率在较高GA/HbA1c比值的四分位数范围患者中明显增加，在GA上也观察到了类似的趋势，而HbA1c和1,5-AG与AD发病率之间无观察到明显的相关性。在糖耐量正常的受试者中，那些高GA/HbA1c比值（≥2.83）较高的受试者比较低GA/HbA1c比值（＜2.83）的受试者有较高的AD风险，在那些葡萄糖耐受不良的受试者中也发现了类似的趋势。HbA1c、GA和1,5-AG与AD风险之间没有观察到这种相关性，无论糖耐量状态。（文章详见——JCEM：高血糖症替代指标与社区阿尔茨海默氏病的风险有何关系？ ）



【5】Brain：轻度创伤性脑损伤与阿尔茨海默病高危人群脑皮质变薄相关

中至重度创伤性脑损伤是神经退行性疾病如晚发性阿尔茨海默氏病发生发展中最强的环境危险因素之一，但轻度创伤性脑损伤或脑震荡是否也具有相关风险尚不清楚。最近Hayes等人探讨了轻度创伤性脑损伤与具有遗传风险的早期阿尔茨海默病相关脑区皮质厚度变薄之间的关系，并研究其与情景记忆之间的关系。

研究对象是160名伊拉克和阿富汗战争退伍军人，年龄介于19和58岁之间，其中许多人诊断有轻度创伤性脑损伤和创伤后应激障碍。

结果显示，轻度创伤性脑损伤与阿尔茨海默病遗传风险及皮层厚度成相关性，而在轻度创伤性脑损伤和存在遗传风险的研究对象中，可以看到在阿尔茨海默病易感区域的皮质厚度变薄。在具有轻度创伤性脑损伤的男性中，阿尔茨海默氏病的高遗传风险与皮质变薄相关。另外，经分析证明检查载脂蛋白E4等位基因、创伤后应激障碍以及精神分裂症和抑郁症遗传因素具有发现阿尔茨海默病多基因风险的特异性。（文章详见——Brain：轻度创伤性脑损伤与阿尔茨海默病高危人群脑皮质变薄相关）

【6】JAMA Neurol：老年人淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经退行性保护因子的研究

研究人员近日就淀粉样蛋白和AD型神经退行性疾病的共用或独立因素进行研究并验证"例外者"假说的准确性，该假说认为某些无显着的ADP症状的老年人是因为具有特殊的淀粉样蛋白和神经退行性疾病保护因素。

研究招募了942名70岁以上的老人，对其进行磁共振成像和匹兹堡复合B-正电子发射断层扫描。研究评估的风险因素包括人口基数，APOE基因，智力因素，中年风险因素，晚期心脏病和代谢情况。

研究参与老人包括423名妇女(45%)，平均年龄79.7岁(SD 5.9)。研究发现，除了人口统计学和APOE基因型，中年血脂异常与淀粉样蛋白沉积有关；除智力以外，肥胖，吸烟，糖尿病，高血压，心脏和代谢条件与 AD模式神经退行性疾病相关；对于85岁以上亚组老人的分析发现没有特别明显的无ADP症状影响因素。（文章详见——JAMA Neurol：老年人淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经退行性保护因子的研究）

【7】MOL PSYCHIATR: 阿尔茨海默病相关基因座遗传易感性的评估

近日，来自芝加哥Rush大学医学中心阿尔茨海默症研究中心研究人员报道了一项关于阿尔茨海默病病因学的研究，相关研究成果刊登于国际杂志MOL PSYCHIATR上。

在本研究中，研究人员对NFT病理负荷进行全基因组关联研究，并报告了前瞻性研究中与909个尸体解剖中PTPRD基因座（rs560380，P = 3.8×10 -8）的关联性。而且这种关联在随后的369个尸体解剖独立数据集中能得到重复。鸡和果蝇实验表明，PTPRD基因可以促进神经轴突生长、调节神经元的轴突导向。已经有报道显示了这个基因可有多可变剪接转录变体。PTPRD与NFT的关联不依赖于淀粉样蛋白病理学的积累。

相比之下，研究人员发现ZCWPW1 AD敏感性变异影响NFT积累，并且这种作用是由淀粉样蛋白β斑块的积累介导的。此外，研究人员还进行了互补分析，以确定影响与NFT共存的多种神经病理学的共同途径，并发现某些基因座可能影响多种不同的神经病理学特征，包括tau，淀粉样蛋白β斑块，血管损伤和路易体的证据。（文章详见——MOL PSYCHIATR: 阿尔茨海默病相关基因座遗传易感性的评估）