Blood：MIF是克服多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂耐药的生物标志物和靶点
2020-07-02 MedSci原创 MedSci原创
MIF作为SOD1的伴侣，通过调节ROS诱导的线粒体功能障碍来介导MM细胞对PI的固有抗性；MIF和SOD1是预测MM患者对PI的反应的潜在生物标志物，也是克服MM PI耐药性的潜在靶点。
尽管在生物和化疗方面取得了重大进展，但多发性骨髓瘤（MM）在很大程度上仍无法治愈。MM管理中的主要问题是耐药性的产生。
复发患者来源的纯化的MM细胞中巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的表达明显高于持续缓解患者的，而且MIF高表达的MM患者的无进展存活期（PFS）和总体存活期（OS）明显更短。
MM细胞系也表达高水平的MIF，敲除MIF可使MM细胞系对蛋白酶体抑制剂（PI）诱导的细胞凋亡敏感，对其他化疗的治疗效果没有影响。
机制研究表明，MIF可通过抑制PI处理时的过氧化物的产生来维持线粒体功能，进而保护MM细胞免受PI诱导的细胞凋亡。具体而言，以纯三聚体形式存在的MIF，充当超氧化物歧化酶1（SOD1）的分子伴侣，抑制PI诱导的SOD1错误折叠并维持SOD1的活性。MIF抑制剂4-IPP和纯三聚体破坏剂ebselen，不会杀伤MM细胞，但可增强PI诱导的SOD1错误折叠和功能丧失，进而明显增加MM细胞系和原代MM细胞死亡。
更重要的是，在体内抑制MIF活性展现出与PI的协同抗肿瘤活性，并可使PI耐药的MM细胞对PI治疗再敏感。基因谱数据显示MIF/SOD1的表达与MM患者对PI治疗的反应性明显呈负相关。
总而言之，本研究揭示了MIF在MM细胞对PI的敏感性中的重要作用，提示靶向MIF或可成为使MM对PI治疗敏感的有希望的治疗策略。
原始出处：
Qiang Wang，et al. MIF as a biomarker and therapeutic target for overcoming resistance to proteasome inhibitors in human myeloma. Blood. June 24，2020.
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