Nature Genetics：严重影响儿童脑功能的基因突变
2018-08-11 小通 生物通
凯斯西储大学医学遗传学助理教授Ashleigh Schaffer博士和国际遗传专家们共同发现了一种导致儿童脑神经衰弱型疾病的基因突变，并且揭示了触发它的错误发育过程。
凯斯西储大学医学遗传学助理教授Ashleigh Schaffer博士和国际遗传专家们共同发现了一种导致儿童脑神经衰弱型疾病的基因突变，并且揭示了触发它的错误发育过程。
脑回肥厚（pachygyria）是大脑和神经系统发育过程中脑细胞异常运动导致的病症。研究人员通过研究三个家族的基因测序结果，发现患有脑回肥厚的儿童源于父母双方的2个CTNNA2拷贝都携带一个突变。这种突变导致了CTNNA2的彻底丢失，影响了发育中的大脑的神经细胞从起源部位迁移到新皮层（该过程被称为神经迁移）。
众所周知，新皮层掌控语言、意识、感觉和其他重要功能，神经元迁移是一个高度复杂的过程，许多细胞内信号通路参与介导。这项研究找到了干扰患病儿童新皮层发育的关键通路。
“我们发现α-N-连环蛋白突变导致脑回肥厚是理解神经元发育调控的关键步骤，”这篇《Nature Genetics》文章一作、西奈山研究所的Schaffer说。
具体而言，在健康大脑中，CTNNA2与肌动蛋白结合，帮助神经元进入大脑皮层正确位置。它们的结合抑制了ARP2/3蛋白与肌动蛋白结合。当CTNNA2由于基因突变而缺失时，ARP2/3蛋白与肌动蛋白过量结合，破坏神经细胞分支和迁徙所需机制。具体地说，ARP2/3蛋白过分活跃会导致过多分支，损害神经元生长和稳定性。研究指出，未来或可通过CRISPR-Cas9等技术靶向进行基因治疗。
肌动蛋白协调监管对神经元在大脑中的定位至关重要（细胞骨架微丝和微管不仅能赋予细胞结构，还负责分子运输、细胞分裂和细胞信号。）肌动蛋白细胞骨架的分子水平调节目前尚不完全清楚，Schaffer等人的这项研究有助于弥补这项不足。
除了发现了脑回肥厚的关键基因和其运作机制，研究人员还发现了这种病症的变异版本。典型的脑回肥厚或者前脑或者后脑区平滑，即没有大脑表面的褶皱特征。在三个家族中，研究人员发现了一种前后脑区都平滑的表型。“事实上，正是这种特殊的表型引领我们找到了这个新基因。”
研究小组成员包括来自美国、中东、印度和欧洲的其他研究人员，他们将进一步探讨该基因单拷贝突变对癫痫、自闭症和精神分裂症等疾病的影响。
原始出处：
Ashleigh E. Schaffer, et al.Biallelic loss of human CTNNA2, encoding αN-catenin, leads to ARP2/3 complex overactivity and disordered cortical neuronal migration.Nature Genetics 50, 1093–1101.July 2018
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