蔡三军：2011年结直肠癌外科治疗进展

　过去的一年里，结直肠癌领域又有许多新的进展出现，本文仅结合个人阅读的文献和自身体会，浅谈结直肠癌流行病学和外科领域去年的一些变化。

　　流行病学变化

　　近年来，随着国内生活方式的改变，结直肠癌的发病率逐年升高，但系统的流行病学资料多不完整。上海市2011年公布的流行病学资料显示：截止2008 年12月31日，上海市恶性肿瘤现有患者214091例，患病率为1.56%，其中乳腺癌（16.88％）、结直肠癌（15.78%）、胃癌（10.48%）患病率位列前三。我国Ⅰ期患者占结直肠癌患者的11.8%，与欧美国家的差距明显（20%~25%）。2010年美国癌症协会公布的癌症数据报告显示，美国结直肠癌患者死亡率从1990 年至2006年下降了33%，主要是因为筛查导致早期患者增多及治疗的改进。这也对结直肠癌的诊治提示了简单而又明确的方向。

　　规范性术前分期

　　美国NCCN指南推荐，直肠癌的治疗计划设计须常规术前分期，主要了解肿瘤的T分期、N 分期和环切缘情况。荟萃分析显示：在进行T 分期和N 分期时，超声内镜（EUS）和磁共振成像（MRI）的灵敏度和特异性相似；MRI 对环切缘情况的评估价值较大；CT不能作为T分期和N分期的可靠指标；综合 3 种因素，直肠MRI 对距肛缘12 cm以下的直肠癌术前分期具有全面优势，应作为首选的方法。国内在直肠癌术前分期方面的工作做得远远不够，应重点加强。

　　病理检查

　　采用了AJCC 第七版分期标准2011年结直肠癌病理诊断上的重大变化是采用了AJCC 第七版分期标准，主要考虑分期与预后的关系。主要改变如下：① T4 被分为T4a（肿瘤穿透浆膜）和T4b（侵犯临近器官）；②N1被分为N1a（1个淋巴结转移）和N1b（2~3个淋巴结转移）；③增加了 N1c，即无淋巴结转移存在的肿瘤种植结节；④N2被分为N2a（4~6个淋巴结转移）和N2b（7个以上淋巴结转移）；⑤M被分为M1a和M1b，分别代表1个和1个以上器官和部位的转移。国内应及时应用这些分期指导临床，以便与国际同行交流。

　　常规病理报告内容的增加首先，将神经侵犯列为常规病理报告的内容。这种变化的依据是：Ⅱ期结直肠癌有神经侵犯者和无神经侵犯者5 年DFS 率有显著差异（29%对82%）；同时在Ⅲ期结直肠癌中也观察到相似的差异。其次，新辅助治疗疗效也列为常规病理报告的内容，即新辅助治疗后的病理分期（yP），新辅助治疗疗效系统分级标准为：0为完全反应；1为中度反应；2为轻度反应；3为反应不良。常规报告新辅助治疗疗效对术后治疗具有明确的指导意义，而国内病理报告中很少报告此项。

　　手术治疗

　　T1N0M0的局部切除在中国专家组的建议下，自2010 年第一版美国NCCN 指南的修订开始，国外专家组就将原来T1、T2期均适合局部切除的推荐更改为仅T1 期适　　合；而切除方式除了经典的扩肛切除外，2010 年NCCN 指南增加了“ 可考虑经肛微创手术”，2011年则更改变为“可考虑肛内镜微创手术（TEM）”。明确了TEM 在结直肠早期癌治疗中的地位。TEM术野暴露良好、高倍放大的清晰、切除及缝合过程的完全微创，是传统经肛开放手术较好的替代和补充，特别是对较高位的直肠肿瘤。

　　腹腔镜的应用既往研究证实，腹腔镜辅助下的结肠癌切除术在安全性及有效性方面已等同于传统开腹术。因此，NCCN指南推荐由具备腹腔镜辅助结肠癌切除术经验的外科医生施行。直肠癌的腹腔镜手术一直未能列入NCCN指南推荐的适用方式，2011年NCCN指南一直不建议使用直肠癌的腹腔镜治疗，除非临床试验。但随着在直肠癌腹腔镜治疗方面的不断探索，特别是亚洲国家的努力，2012年第一版直肠癌NCCN指南将直肠癌腹腔镜手术列为外科治疗原则正文中，提出腹腔镜手术最好在临床试验中应用，但直肠癌的腹腔镜手术仍亟需随机分组的临床研究证实。

　　TME TEM 为直肠癌手术的标准术式。除了常规术后检查标本全系膜的完整性，还要求病理报告中要有对TME切除完整性的报告。对于直肠肿瘤下切缘的要求，目前认为1~2 cm是可接受的，但须行冰冻切片检查保证下切缘阴性。

　　辅助化疗

　　辅助化疗是结肠癌和距肛缘12 cm以上直肠癌的治疗，近年来主要有以下变化：

　　年龄界定之争ACCENT数据库的荟萃分析显示，无论在DFS还是OS方面，年龄＜70岁患者均有获益，而年龄＞70岁患者均无获益，两组患者间的差异有统计学意义。但N016968 研究显示，年龄＜ 或＞70岁患者均可从辅助化疗中获益，两组间无统计学差异。因此，目前有关辅助化疗的年龄上限尚无明确界定，临床上主要依据患者肿瘤分期、身体状况、期望寿命和患者及家属的愿望来确定。

　　靶向药物的价值为了证实靶向药物在辅助治疗中的价值，前几年开展了数项研究，但均为阴性结果。PETACC 8研究使用西妥昔单抗，但由于不良结果及相关并发症，入组未完成就停止研究；使用贝伐珠单抗的NSABP-08 研究、AVANT 研究分别于2010、2011年报告研究结果，均未阴性。因此，靶向治疗不应用于Ⅱ或Ⅲ期结直肠癌患者的辅助化疗，除非是临床试验。

　　错配修复基因（MMR）改变与Ⅱ期肠癌的辅助化疗2009 年，研究发现dMMR（MMR缺失）是结肠癌预后良好的标志物，单纯手术后dMMR 者 5 年生存率高达80%。但随后的研究发现，dMMR的Ⅱ期结肠癌患者不但不能从5-氟尿嘧啶（5-FU）的辅助化疗中获益，可能还有不利影响。因此，2011版NCCN指南推荐，拟行FU类单药化疗的Ⅱ期结肠癌患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。但国内仅几家医院有条件检测MMR，应重视开展此项体现肿瘤个体化治疗的检测手段。

　　Ⅱ期结肠癌的辅助化疗Ⅱ期结肠癌患者异质性很大，对于低危Ⅱ期（T3N0M0）患者，可观察、参加临床试验、卡培他滨单药或5-FU+亚叶酸钙（CF）治疗；对于高危Ⅱ期患者，2011 版NCCN 指南推荐含奥沙利铂的联合方案辅助化疗。

　　值得注意的是，一般癌细胞分化差（高级别）是结肠癌预后不良的特征，但高频率微卫星不稳定（MSI-H）特性肿瘤除外，在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H特性肿瘤群体。这也是2012 版NCCN 指南对Ⅱ期结肠癌高危因素的主要更新。

　　辅助化疗的方案有关辅助化疗的方案，重要的改变是将临床上使用多年的Capox方案（奥沙利铂联合卡培他滨）从2类证据改为1类证据。

　　转移灶R0 切除后的术后化疗

　　近年来，随着治疗理念、技术手段及有效药物的更新，肝、肺转移完全切除（R0）的机会越来越多，但术后化疗的属性和方案选择一直存在争议。有观点认为，尽管转移灶可以R0 切除，但已发生转移，疾病本质属于Ⅳ期，宜采用姑息化疗方案；另有观点认为，Ⅳ期疾病R0 切除后，术后化疗参照辅助化疗来进行。目前多数专家认为，转移灶R0切除后有效率为30%~50%，已属于“可治愈“疾病，其治疗应与没有根治机会的广泛性转移性结直肠癌（mCRC）不同。

　　在2010 年以前的指南里，关于转移灶R0 切除后的方案推荐，一直采用晚期转移性疾病的有效化疗方案。但基于几项研究的结果，多数专家认为，Ⅳ期 mCRC 肿瘤R0 切除术后的化疗应参照Ⅲ期结肠癌的辅助化疗来进行。因此，2011年NCCN指南对于结直肠癌转移灶R0 切除术后的化疗方案推荐：①接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗方案；②如无术前化疗，切除后推荐FOLFOX（奥沙利铂+5-FU+CF）方案。2012 年第一版 NCCN指南则更新为：①转移瘤直接手术切除者术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗进行；②对接受新辅助化疗并证明有效者，重复新辅助化疗方案。目前已达成共识的是，围手术期化疗疗程为6 个月。

　　在过去的一年里，结直肠癌的治疗有了一些进步，由于篇幅限制及笔者知识面的关系，无法全面提及。但笔者认为，目前结直肠癌生存率的提高主要在于两方面的原因，即早期诊断和规范多学科治疗。因此，积极开展结直肠癌的筛查非常重要，在这方面我国做的工作非常不够，需积极推进；对于开展多学科综合治疗和规范治疗，目前的现状是雷声大雨点小，规范治疗无论是在诊断还是外科、内科和放疗科，均不尽人意，须加倍努力。