Nature Metabolism：抗癌又抗衰，心脏病药物大放异彩！
2019-10-25 Paris 转化医学网
衰老--人类亘古不变的话题，即便在众多疾病侵袭的当今，也依然作为研究热点而存在，在过去的十年中，科学家们发现衰老细胞在越来越多的疾病中发挥着重要作用，从关节炎到动脉粥样硬化，甚至在癌症患者中起到了至关重要的作用。而我们已知的抗衰老药物却总会引起各种各样的毒副反应。
衰老--人类亘古不变的话题，即便在众多疾病侵袭的当今，也依然作为研究热点而存在，在过去的十年中，科学家们发现衰老细胞在越来越多的疾病中发挥着重要作用，从关节炎到动脉粥样硬化，甚至在癌症患者中起到了至关重要的作用。而我们已知的抗衰老药物却总会引起各种各样的毒副反应。
近日，伦敦医学科学研究所的细胞增殖研究小组发表在《Nature Metabolism》的文章中新发现了一种抗衰老药物--强心苷类药物，可选择性杀死体内的衰老细胞，避免了常规的药物毒副作用，突出了强心苷类药物作为广谱抗衰老药物的潜力。
衰老是一种细胞应激反应，可导致细胞的生长停滞老化、受损甚至转变为癌细胞，癌基因诱导的衰老表现为肿瘤抑制，但也可以通过分泌衰老细胞中的促炎因子而加速肿瘤的形成。今年发表在《cell》的研究中，研究人员在小鼠中评估了强心苷对肿瘤转移的影响，在3周的哇巴因治疗后，乳腺癌小鼠的总转移负担减少了80.7倍，足足比对照组少了98.8%！进一步表明强心苷显着降低了肿瘤的转移能力。
基于以上强心苷类药物对肿瘤细胞影响的机制，在本研究中，研究人员发现衰老细胞对哇巴因诱导的凋亡具有致敏作用，这一过程部分是通过诱导促凋亡的Bcl-2家族蛋白NOXA介导的。
强心苷类药物(cardiac glycosides，CGs)，是一类Na+/K+ ATP酶抑制药，主要包括地高辛、洋地黄毒苷和哇巴因等，目前被广泛应用于临床心力衰竭和心律失常的治疗.越来越多的研究发现CGs除了具有离子泵功能外，还具有信号转导功能，参与细胞的增殖、凋亡等过程。
进一步探索发现，强心苷还与抗癌药物具有协同作用，杀死肿瘤细胞，并清除辐射后或老年小鼠体内积累的衰老细胞。不仅如此，哇巴因(强心苷类药物之一)还能消除衰老前肿瘤细胞。
接下来，研究团队给衰老小鼠注射了强心苷类药物，持续了28天，并用年轻小鼠做参照，经过连续数月的观察研究发现，接受注射的衰老小鼠的各项指标和年轻小鼠无明显差异，且未表现出其他异常(药物的毒副反应)。
实际上，清除衰老细胞实际上并不会像想象的那么简单。首先，细胞衰老对机体的作用并不全都是有害的，细胞衰老在抑制肿瘤形成、伤口愈合、胚胎发育、组织再生等过程中具有重要作用，而且能够在衰老过程中促进胰腺β细胞分泌胰岛素，因此必须注意选择清除衰老细胞的时间、位置、方式。其次，尽管现在已经报道了很多靶向衰老细胞的小分子药物，但这些化合物脱靶效应普遍存在。第三，不同组织内的衰老细胞对于不同疗法的敏感度不同，因此在药物设计的时候不仅需要选择靶向细胞的类型，还必须使药物能够在特定组织富集。
本研究结果表明，强心苷可选择性清除体内的衰老细胞，且安全无害。还可通过多种机制起对抗肿瘤细胞的作用，是有效的抗癌药物。考虑到强心苷类药物作用于衰老细胞的广泛性，利用这些细胞治疗与年龄有关的疾病值得进一步探索。
尽管该类药物表现出抗衰老及抗癌的广阔前景，但由于不同强心药的作用强度不同，快慢及维持时间却大有差异，仍需注意合理用药，需要严格掌握用药剂量及时间，警惕强心药物中毒，规避中毒诱因。
原始出处：Ana Guerrero, Nicolás Herranz, Bin Sun, et al. Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics， Nature Metabolism (2019).
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