克罗恩病内外科治疗决策1例分享

　　克罗恩病（CD）的治疗目前以内科治疗为主，但相当部分CD患者最终难以避免手术干预，因此CD治疗过程中，需要内科医师与外科医师密切配合，开展多学科综合治疗（MDT），准确评估有无CD并发症、手术风险，力求在最佳时机施行最有效的手术。本期栏目介绍一则内科治疗效果欠佳，两次出现肠穿孔并接受外科急诊手术患者的诊治过程，探讨CD药物治疗策略、手术治疗指征和时机以及术后复发预防策略（D4~D5版）。

　　病历摘要

　　患者女性，24岁，反复发作腹痛5年，确诊克罗恩病（CD）2年，内科常规药物治疗效果有限，临床诱导缓解期短，炎症导致明显的肠壁解剖组织学结构破坏，两次出现肠穿孔行外科急诊手术治疗。

　　患者诊断及治疗过程

　　2008、2009年

　　5年前患者无明显诱因出现上腹痛，伴恶心、呕吐，无腹泻、腹胀，当地医院予抗感染、抑酸治疗后好转。

　　4年前患者出现腹痛、腹泻、血便。当地医院查腹部超声、CT未见异常（具体不详），胃镜示“反流性食管炎”，予口服凝血酶、抗感染等治疗后症状好转，便血停止。

　　2011年3月

　　2年前（2011年3月）腹痛再次发作，并逐渐加重。外院胃镜示“慢性浅表性胃炎”，予抑酸、抗感染等治疗，腹痛症状无改善，并逐渐出现腹泻、血便、发热，体温最高38.9℃，伴畏寒、寒战。红细胞沉降率（ESR）、结核感染T细胞酶联免疫斑点试验（T-spot）、抗核抗体（ANA）谱、结核抗体、肿瘤标志物未见异常，结核菌素试验（PPD）阴性。腹部CT：回盲部及回肠末端肠壁增厚水肿，黏膜强化。肠镜提示回盲部CD可能。3月25日开始给予甲泼尼龙30 mg，静点5天，患者症状明显好转，便血停止，发热、腹痛减轻，之后改为泼尼松口服30 mg，qd，加用美沙拉嗪。口服激素剂量逐渐减量，每周减少5 mg。

　　2011年4月

　　4月23日，患者腹痛加重，就诊于我院。实验室检查：血常规未见异常，ESR17 mm/h，结核菌抗体（TB-IgM）阳性，IgG及补体阴性，C反应蛋白（CRP）50.9 mg/L。腹部超声：回盲部肠壁轻度增厚性病变，炎症性肠病。肠镜显示（图1）：回肠末端及回盲部溃疡。肠镜病理：回肠末端及回盲部小肠黏膜组织急慢性炎，伴纤维素变性、炎性渗出及肉芽组织增生。给予激素及美沙拉嗪，症状好转，出院1月后停用激素，口服美沙拉嗪维持治疗 。

　　2011年8月

　　患者门诊复查：血、尿、便常规、生化全项、结核抗体、IgG、补体、血沉等均未见明显异常。肠镜示（图2）：回盲部黏膜溃疡。肠镜病理：回盲部大肠黏膜固有层弥漫性急、慢性炎性细胞浸润。自诉近期内曾有左膝关节、左踝、双手近端指关节疼痛，后自行好转。

　　2012年1月

　　2012年1月，患者出现发热、腹痛，伴恶心、呕吐，无便血等。腹平片检查可见少量气液平。临床考虑CD合并感染及不全肠梗阻。于我院予禁食、营养、激素、抗生素、解痉止痛等治疗。腹部增强CT（图3）：右下腹回肠远段及回盲部肠壁增厚及强化，结合临床考虑炎症性肠病改变。肠镜（图4）示：回盲部结构消失伴黏膜溃疡。肠镜病理：肠黏膜急慢性炎。患者入院后给予抗菌药物治疗，体温、CRP改善不明显；联合使用激素后，体温及CRP明显改善，但不全肠梗阻缓解不明显；内外科联合查房后决定手术治疗，为保证手术安全，建议先停用激素再行手术。停用激素后，患者临床症状明显恶化，复又联合应用激素及抗生素治疗（图5）。

　　2月18日患者全腹剧烈疼痛，腹部查体腹肌紧张，可疑板状腹。立位腹平片示：双侧膈下可见游离气体，考虑肠穿孔可能。急诊行开腹探查、粘连松解、右半结肠切除术。术中见回盲部多发穿孔，腹腔污染严重。手术标本病理组织学检查示CD。术后患者未腹痛，并接受英夫利西单抗治疗6次，治疗期间无明显临床症状。 



　　2012年12月~2013年3月

　　2012年12月患者入院准备行第7次英夫利西单抗治疗，受凉后流涕、发热，白细胞计数升高，考虑上呼吸道感染，后出现腹痛。查C反应蛋白（CRP）17.1 mg/L。腹部CT：右中腹回结肠交界处肠管壁增厚，考虑克罗恩病（CD）复发。肠镜显示：吻合口可见深大溃疡约半个肠腔，近吻合口处直径2 cm×3 cm深溃疡。肠镜病理：肠黏膜急慢性炎。考虑不除外腹腔感染，给予抗感染治疗，并停止第7次英夫利西单抗治疗，加用美沙拉嗪。2013年1月10日患者腹痛剧烈，腹部查体可疑腹膜炎。立位腹平片未见膈下游离气体。腹部CT肠间隙可见游离气体，提示肠穿孔。急诊开腹探查：近吻合口处小肠3处穿孔，切除穿孔所在小肠及部分横结肠，术中小肠镜未见剩余肠管异常，封闭横结肠断端，末端小肠造口。患者术后恢复顺利。

　　考虑患者为CD活动期，且之前使用英夫利西单抗时有过敏症状，2013年2月给予阿达木单抗。2013年3月28日复查肠镜（图6）。

　　分析与点评

　　CD好发于青年，发病高峰年龄为18~35岁。临床表现多样，消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便；全身性表现主要包括体重减轻、发热、食欲不振、疲劳和贫血等。腹泻、腹痛和体重减轻是CD的常见症状，如果患者出现上述症状，特别是年轻患者，应该考虑本病的可能。

　　本例患者符合上述临床表现，如果医生能提高对该疾病的认识，或许可使患者在早期明确诊断和治疗方法。

　　活动性克罗恩病临床药物治疗策略

　　CD是一种消化道慢性、复发性、炎性反应性疾病。临床药物治疗主要针对炎性反应、炎性介质和炎性分子等靶点进行，其治疗目标为诱导和维持缓解，防治并发症，改善生活质量，减少手术干预。如果患者因肠道黏膜溃疡引起穿孔、瘘管或纤维瘢痕导致狭窄等并发症，则多需要接受手术治疗。因此为减少手术干预，CD患者应尽早开始正规药物治疗，降低并发症发生率。

　　常规药物治疗 轻度活动性CD治疗常选择氨基水杨酸类制剂：结肠型可选用柳氮磺吡啶（SASP）或其他5氨基水杨酸（5-ASA）制剂，末段回肠型和回结肠型可选用美沙拉嗪。

　　中度活动性CD的治疗首选糖皮质激素，激素依赖或无效时可以加用免疫抑制剂（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤等）。生物制剂用于激素及免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者、不能耐受治疗者，常用药物有英夫利西单抗和阿达木单抗。

　　重度活动性CD病情严重、手术比例及死亡率高，应及早采取积极有效措施处理。可全身应用糖皮质激素。生物制剂可在激素无效时应用，亦可在起始治疗时应用。

　　升阶梯和降阶梯治疗目前活动期CD治疗包括升阶梯（step up）和降阶梯（step down）两种治疗策略。

　　1. 升阶梯治疗策略首先采用不良反应较低的5-ASA治疗，将激素和生物制剂作为需要进一步强化治疗的后备药物。其治疗优点在于价格低廉，药物不良反应轻，而缺点是有时疗效较差，从而导致疾病进展风险高、手术干预率高、可诱发淋巴瘤等。目前国内外大多数治疗指南对于活动期CD多推荐升阶梯治疗策略。

　　2.在对于一些“病情难以控制（disabling disease）”的患者建议疾病早期采用降阶梯治疗，优点是治疗效果确切、黏膜愈合率高、并发症发生率低、可有效降低手术干预风险及肠道致残风险、住院时间短， 而缺点是费用高昂，容易诱发感染。

　　综合分析病情，应属于病情难以控制者。因此，患者在第1次穿孔后选择生物制剂，但在治疗期间出现第2次穿孔，考虑单用生物制剂效果有限，此时临床应考虑加用硫唑嘌呤类免疫抑制剂。

　　手术治疗指征和手术时机决策

　　CD治疗目前以内科治疗为主，但相当部分CD患者最终难以避免手术干预，文献报道，70%的CD患者在诊断后10年内需要接受外科手术。因此，在CD治疗过程中，需要外科医师密切配合，开展多学科综合治疗（MDT），准确评估有无CD并发症、手术的价值和风险，力求在最佳时机施行手术。

　　外科手术指征 ① 肠梗阻：机械性肠梗阻多由肠道纤维瘢痕导致，视病变部位和范围行肠段切除术或狭窄成形术；② 腹腔脓肿：可在B超引导下行经皮脓肿引流，必要时手术处理病变肠段；③ 瘘管形成。④急性消化道穿孔；⑤ 大出血：内科保守治疗无效、出血不止危及生命者，需急诊手术；⑥ 癌变；⑦ 内科治疗无效。

　　该患者穿孔前内科治疗效果不佳，有不全梗阻，每日须阿片类镇痛药控制症状，生活质量差，有外科治疗指征。患者肠道穿孔后出现急性弥漫性腹膜炎，有绝对手术指征。

　　手术时机选择 多数CD患者有长期使用糖皮质激素病史，病情迁延导致营养不良、合并感染，因此手术风险较大。

　　回顾性来看，第1次穿孔前，该患者手术时机有3个时间窗可以选择（图5），分别是刚入院、激素治疗期间以及停用激素后早期。在这3个时间窗内患者病情较平稳，手术风险相对较小。最佳手术时机应该是刚入院时，原因是此时患者未接受激素治疗；其次是激素治疗期间，此时患者营养状况改善、体温及炎性反应指标正常，但由于使用激素，手术风险升高；停用激素后早期患者症状开始反弹，但尚未进一步加重，此时手术风险较大，但相对于急诊手术，手术风险尚可接受。

　　然而，在患者刚入院时决定手术治疗，对临床医师的临床决策是一个很大的考验。从该病例来看，临床医师对此应有足够认识，以避免盲目治疗而贻误手术时机、增加手术风险。

　　CD术后复发预防策略

　　研究显示，CD肠切除术后3年内复发率为34%~68%，术后20年内再手术率70%。如何有效预防CD术后复发，是临床亟待解决的难题。CD术后复发可分为内镜复发和临床复发。内镜复发指无临床症状，内镜检查发现吻合口或肠管黏膜炎性改变。临床复发指出现腹痛、腹泻等临床症状， CD活动指数（CDAI）>200。CD回结肠切除术后早期复发的高危因素包括：吸烟、肛周病变、穿透性疾病（穿孔、瘘管、脓肿）、肠切除术史等。

　　研究证明美沙拉嗪、硫唑嘌呤类药物、咪唑类抗生素（甲硝唑）及生物制剂对预防内镜及临床复发有一定疗效，糖皮质激素对预防CD术后复发无效。甲硝唑因长期使用可导致患者出现严重并发症，故其临床应用受限。嘌呤类药物疗效略优于美沙拉嗪，但不良反应多，适用于具有术后早期复发高危因素的患者。抗肿瘤坏死因子单克隆抗体在控制CD临床症状、维持缓解和预防术后复发中发挥重要作用。

　　关于术后患者是否都要常规接受预防复发药物治疗、药物选择、治疗开始时机、治疗时间等问题，目前尚无共识，相对一致的意见是：① 对伴有术后早期复发的高危因素患者，宜尽早（术后2周）积极干预；② 术后定期复查肠镜，根据内镜复发与否以及严重程度给予或调整药物治疗方案（图7）。