Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者D2切除术后更佳辅助治疗方案探索

全球肿瘤学者期待已久的年度肿瘤盛会--美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于芝加哥召开。今年的主题为“Caring for Every Patient， Learning from Every Patient”。在本次ASCO年会上，消化道肿瘤领域将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，一项D2切除术后胃癌辅助治疗方案探索的ARTIST2研究入选口头报告。

林榕波教授，福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师，福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员，CSCO胃癌专家委员会委员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员，全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委，福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员，ASCO会员，2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

赵珅医学博士，中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员，福建省肿瘤内科学会青年委员会委员，中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员，福建省转化医学实验室主要成员

ARTIST 2： Interim results of a phase III trial involving adjuvant chemotherapy and/or chemoradiotherapy after D2-gastrectomy in stage II/III gastric cancer (GC)

基于随机临床研究结果，多年来，辅助化疗和/或放化疗已经成为胃癌的标准治疗。本研究在D2切除术后的Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌患者中对比了不同化疗方案和放化疗用于辅助治疗的疗效。

2013年2月至2018年11月，研究入组了病理分期为Ⅱ或Ⅲ期，淋巴结阳性，D2切除术后的胃癌患者，1：1：1随机分配接受辅助S-1（40～60mg，每天2次，用药4周，停药2周）治疗1年，S-1 （用药4周，停药2周）联合奥沙利铂130 mg/m2 （SOX）治疗6个月或SOX联合放疗45 Gy （SOXRT）。分层因素包括手术类型（全胃或部分胃切除术）、分期（Ⅱ期或Ⅲ期）以及Lauren组织学分类（弥漫型或间质型）。主要终点为无病生存期（DFS）。90%的检验效能，以双侧5%为显着性水准，要证实SOX或SOXTR优于S-1（HR=0.667），需要入组900例患者。

共538例患者纳入本次中期疗效分析。患者的中位年龄为58岁，男性占65%，Ⅱ和Ⅲ期患者分别为31%和69%。各个治疗组基线的肿瘤患者患者特征均衡。各个治疗组的不良事件发生率与预期一致，总体耐受性良好，且毒性可管理。对照组（S-1）的DFS显着短于SOX和SOXRT组（复发风险的分层HR）分别为： S-1 vs. SOX， 0.617（P=0.016）和S-1 vs. SOXRT， 0.686（P=0.057）。S-1组、SOX组和SOXRT组3年的DFS率分别为65%， 78%和73%。SOX组和SOXRT组的DFS无显着差异（HR=0.910， P=0.667）。截至2018年12月27日，在观察到145个复发事件后，独立评估委员会认为这一结果足够满足试验终点，要求提前终止研究。

在接受根治性D2切除术的Ⅱ/Ⅲ期，淋巴结阳性胃癌患者中，对比S-1单药辅助治疗，辅助SOX或SOXRT均可以有效延长DFS。

第一项大型随机Ⅲ期研究--Intergroup 0116研究[Macdonald JS， et al. N Engl J Med 2001； Smalley SR， et al. J Clin Oncol 2012]显示，在氟尿嘧啶为基础的辅助化疗中添加辅助放疗可以提高胃癌根治术后患者的生存率，这使辅助放疗成为了标准辅助治疗的一部分。D2根治术已成为胃癌最标准的术式，而Intergroup 0116研究只有10%的患者接受D2根治术，这使放疗在D2根治术患者中的获益备受质疑。ARTIST研究[Lee J， et al.J Clin Oncol 2012]是在Intergroup 0116研究之后、第一项探索D2根治术后在卡培他滨/顺铂辅助化疗的基础上加用放疗是否获益的研究，中位随访7年，加入放疗后，总体虽未提高患者的5年生存率（无放疗vs加放疗：73%vs 75%），但亚组分析显示，淋巴结阳性和肠型患者或可从加用放疗中获益[Lee J， et al. J Clin Oncol 2012； Park SH， et al. J Clin Oncol 2015]。随后的ARTIST2研究主要是探索对于淋巴结阳性D2根治术胃癌患者，在S-1/奥沙利铂（SOX）辅助化疗基础上加用放疗是否可提高生存率。同时，在D2根治术后辅助化疗中，选择S-1单药方案1年（ACTS-GC研究）[Sakuramoto S， et al. N Engl J Med 2007]或是卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）两药方案半年（CLASSIC研究）[Bang YJ， et al. Lancet 2012]亦是困惑大家的焦点，ARTIST2研究也比较了S-1单药1年和SOX两药半年在辅助化疗中孰优孰劣。

2019 ASCO摘要4001报道了ARTIST2的研究结果。在SOX基础上加用辅助放疗并未提高淋巴结阳性D2根治术的胃癌患者的生存率。这是术后辅助放疗在D2根治术后胃癌患者中的再次败北。研究中放化疗的完成率也是值得大家关注的点。许多研究者认为术后放疗的低完成率是导致研究阴性结果的重要原因。因此像TOPGEAR研究[Leong T， et al. Ann Surg Oncol 2017]那样将放疗移到术前也成为研究的热点。此外，在ARTIST2研究中肠型患者放疗是否受益也值得关注。

ARTIST2研究同时也显示了SOX的两药半年方案优于S-1单药1年方案。事实上，很多临床医生已经选择SOX方案作为胃癌术后辅助化疗方案。现在终于有了最直接的证据支持SOX方案的使用。结合JACCRO GC-07研究[Kodera Y， et al. 2018 ASCO]，两药的多西他赛/S-1在pStage Ⅲ期胃癌患者术后辅助治疗中优于S-1单药的结果，两药联合的辅助化疗方案相比S-1单药方案应该成为D2根治术后胃癌患者优选方案。由此，更多的疑惑被提出来。首先，在两药辅助化疗方案中是紫杉醇类联合氟尿嘧啶类药物好，还是奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物好？赵珅博士在2019ASCO-GI上的回顾性研究显示。两者似乎没有明显区别[Zhao S， et al. 2019 ASCO-GI]。当然这需要更大型前瞻性随机研究才能更好的回答这个问题。此外，用更强烈的三药方案是否可以进一步提高生存率？FLOT（多西他赛/奥沙利铂/5-FU/LV）方案[AI-Batran SE， et al. 2017 ASCO]的横空出世，体现了三药在胃癌围手术期辅助化疗的优势。我们的FNF-004研究也证实在晚期胃癌一线治疗POF（紫杉醇/奥沙利铂/5-FU）方案优于FOLFOX [Lin RB， et al. 2019 ASCO-GI]。FNF-014研究是我们设计的多中心随机Ⅲ期研究，旨在证实在pStage Ⅲ期胃癌术后辅助化疗中，三药POF方案优于两药的FOLFOX/CAPOX/SOX方案。目前研究已开始入组患者，这也应是值得大家关注的研究。