Nat Neurosci :免疫细胞加速正常人脑衰老

衰老是生命过程的必经阶段，而中枢神经系统是人体受衰老影响最大的系统之一。目前，与脑衰老相关的认知功能减退已成为老年人健康的巨大威胁。正常衰老伴随着神经发生关键区域——齿状回神经前体细胞数量的减少。在衰老大脑中，70%以上的新生神经前体细胞无法存活和成长为成熟神经元，并且大脑认知功能出现进行性减退。衰老这一过程伴随着机体系统性炎症的增加，但目前还不清楚在正常脑衰老的过程中，免疫系统是否参与并发挥了哪些作用。

天津医科大学总医院刘强课题组在Nature Neuroscience杂志上发表文章Neuroblast senescence in the aged brain augments natural kill cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition，利用经典手段，即正常人脑组织结合新型高通量手段，揭示了免疫与脑衰老的关系。

通过比较年轻和年老人脑组织的免疫印记，研究人员发现以自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞为代表的免疫细胞随着年龄增长在人脑内逐渐增加。这些细胞大多位于脑内齿状回区域，并与神经前体细胞临近 （图一）。该课题组结合单细胞测序和蛋白质组技术，进一步发现部分衰老的神经前体细胞高表达包括白介素27（IL-27）在内的多种衰老相关表型。通过基因编码和谱系示踪方法证实，这些免疫因子可以激活并扩增脑内聚集的免疫细胞。

此外，RNA测序和免疫筛选等证据表明，衰老导致神经前体细胞表面的主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)下调，造成免疫耐受缺失，从而在正常脑衰老过程中激活免疫监视，损伤神经前体细胞（图一）。通过免疫干预清除衰老大脑内的免疫细胞，能够促进神经前体细胞的存活并改善认知功能。

图一、正常脑衰老触发免疫监视造成神经发生受损（图一来源：Nat Neurosci. 2020 Nov 30. DOI: 10.1038/s41593-020-00745-w）。

过去十年间，国际上对于神经系统疾病中神经炎症的研究虽然已经取得一些进展，但是在正常衰老这一特殊环境下，神经炎症是作为“旁观者”还是“主动参与者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解决的问题。

首先，在衰老过程中，脑内为何会有大量免疫细胞侵袭？其次，衰老的大脑作为一个特殊的微环境对免疫细胞有何种影响？此外，免疫细胞在脑衰老过程中具体发挥了哪些作用？

为了回答这些科学问题，课题组全面分析衰老大脑内免疫细胞的表型和功能，发现了衰老大脑修饰免疫细胞的器官特异性因子，从而揭示了大脑衰老触发免疫监视的机制，以及免疫细胞对衰老相关的神经发生和认知功能减退的具体影响。在衰老大脑内的神经发生区域，由于免疫耐受的缺失，导致神经前体细胞被以NK细胞为代表的免疫细胞清除（图二）。这些研究对深入理解炎性衰老，以及探索针对老年疾病中，建立神经元前体细胞的免疫耐受并促进其生存，从而为改善神经修复和认知功能提供了新的预防及干预策略，具有重要的临床意义和社会影响力。

图二、衰老大脑内的免疫细胞和神经前体细胞。在衰老大脑中的神经生发区域，由于免疫耐受性的缺失，导致神经前体细胞（如图，具有突起的紫色细胞）被以NK细胞为代表的免疫细胞（如图，蓝色球形细胞）清除（图二来源：研究团队）。

原始出处：

Wei-Na Jin, Kaibin Shi, Wenyan He ,et al.Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition . Nat Neurosci. 2021 Jan;24(1):61-73. doi: 10.1038/s41593-020-00745-w. Epub 2020 Nov 30.