翁心华：回顾2011全球慢性乙肝抗病毒治疗进展
2012-01-22 MedSci MedSci原创
2012年新春伊始，回首近年来，亚太肝脏研究学会（APASL）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）等学会纷纷在各自年会和专业杂志上发布了有关慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗药物选择的研究，为CHB的长期管理提供了全新的有力证据。下面是复旦大学附属华山医院的翁心华教授带我们回首2011慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展。新版指南更新要点回顾 总体治疗目标 2010版中国《慢性
2012年新春伊始，回首近年来，亚太肝脏研究学会（APASL）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）等学会纷纷在各自年会和专业杂志上发布了有关慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗药物选择的研究，为CHB的长期管理提供了全新的有力证据。下面是复旦大学附属华山医院的翁心华教授带我们回首2011慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展。
新版指南更新要点回顾
总体治疗目标
2010版中国《慢性乙肝防治指南》（简称新版指南）[指南详情]在 “CHB治疗的总体目标”中，删除了2005年的指南中“或消除”的字样，强调“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生”，从而“改善生活质量和延长存活时间”。
更现实的治疗目标表明了CHB管理模式已从短期管理转变为长期管理，基于全程有效管理这一基本出发点来选择治疗药物已成为取得长期治疗成功的关键。
抗病毒治疗的适应证、疗程和停药标准
治疗适应证放宽 新版指南指出，抗病毒治疗的适应证为，对乙肝e抗原（HBeAg）阳性和阴性者，HBV DNA分别≥105 copies/ml（相当于20000 IU/ml）和104 copies/ml（相当于2000 IU/ml），且丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥2倍正常值上限（ULN）；如ALT＜2×ULN，但诺德尔（Knodell）肝组织学活动指数（HAI）评分≥4或炎症坏死评分≥G2，或纤维化评分≥S2者。如用干扰素（IFN）治疗，ALT应≤10×ULN，总胆红素应＜2×ULN。
新版指南同时指出，对持续HBV DNA阳性、未能达到上述治疗标准者，如符合以下条件，亦应考虑给予抗病毒治疗。① ALT超过ULN（但＜2×ULN）、年龄＞ 40岁；② 对ALT持续正常但＞40岁者应密切随访，强烈建议进行肝活检，肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2者；③ 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏进行性增大）者。
对肝硬化患者，新版指南的治疗适应证明显放宽。对代偿期肝硬化，与2005版的指南相比，HBeAg阳性和阴性患者开始治疗的HBV DNA水平分别下降一个对数级，即HBV DNA分别 ≥104 copies/ml 和103 copies/ml、ALT正常或升高即可进行治疗; 对失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，都建议应用NA抗病毒治疗。这一更新更加突出了抗病毒治疗对肝硬化患者的重要性。
更注重长期治疗 新版指南在疗程和停药标准方面的推荐意见更加体现了对长期治疗的重视，强调长期治疗、延长治疗时间可降低复发风险，同时可获得更多的生化学、病毒学和组织学益处。
对HBeAg阳性CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，并强调延长疗程可减少复发。
对HBeAg阴性CHB患者，在HBV DNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。同时也强调，因停药后复发率较高，可以延长疗程。对代偿期肝硬化患者，强调应长期服药，停药标准尚不明确。而对失代偿期肝硬化患者，更明确提出因停药后易复发，因此不能随便停药。
强调初始宜选择强效低耐药药物
在EASL和AASLD指南中，强效、高耐药基因屏障的药物如ETV和替诺福韦（TDF）被作为一线治疗推荐。新版指南虽未对药物给出明确的一线或二线推荐，但基于长期治疗和耐药管理的要求，在多处均明确强调，“最好选用耐药发生率低的NA治疗”，尤其是需要长期治疗的HBeAg阴性CHB和肝硬化患者。
“NA耐药的预防和治疗”是新版指南新增的内容，充分体现了对耐药的重视。其中特别强调应“谨慎选择NA”，指出，“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”，充分彰显了重在预防的耐药管理理念。
新版指南援引了多项临床研究数据。恩替卡韦（博路定，ETV）无论在抗病毒疗效、耐药发生和组织学获益方面，都完全契合指南对抗病毒药物的推荐要求，不失为CHB患者初治的良好选择。如，对HBeAg阳性CHB患者，ETV治疗48周时，HBV DNA降至300 copies/ml以下者为67%，ALT复常率为68%，有肝组织学改善者为72%，HBeAg血清转换率为21%。对HBeAg阴性患者，ETV治疗48周时HBV DNA降至300 copies/ml以下者为90%，ALT复常率为78%，肝组织学改善率为70%。新版指南引用的日本研究显示，ETV的3年累计耐药率为1.7%~3.3%。ETV全球注册研究的6年累计耐药发生率仅为1.2%。
新证据为长期管理提供更强佐证
长期管理的必要性
病毒学 HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在是HBV持续感染而难以根治的重要因素。cccDNA半衰期长，且现有的抗病毒药物仅能有效抑制外周血中的HBV DNA，对细胞核内cccDNA的影响甚微。故大多数患者接受抗病毒治疗后并不能彻底清除病毒。研究显示，即使治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）消失，仍有79%的患者肝内可检出cccDNA。依据数学模型计算结果也显示，完全清除肝内cccDNA须抗病毒治疗14.5年。为了完全清除病毒，必须进行长期治疗。
组织学 HBV持续感染可通过炎症反应导致肝纤维化甚至肝硬化的发生。肝纤维化是一个进展缓慢的过程，在此期间如能有效去除导致纤维化和肝硬化的因素，并给予足够长时间的治疗，肝纤维化甚至是肝硬化都有可能被逆转。多项研究证实，长期有效抑制HBV DNA可延缓和逆转肝纤维化，并减少肝癌发生风险。故从抗纤维化的角度，乙肝的治疗是一个长期的管理过程。
基于病毒学和组织学等多方面的证据，国内外权威指南均将CHB治疗的最终目标定义为预防疾病进展、延长患者生存期和提高生活质量。要想达到这一长期目标，必须实行成功的长期管理。
长期管理要点
长期管理是一个贯彻疾病全程的连续过程，包括治疗前初始评估、药物选择、治疗中监测和管理、达标停药时评估及停药后管理。
初始评估主要是对患者基线状况的评估，旨在明确是否有治疗指征，为药物选择提供客观依据。评估内容包括病史、体格检查、相关危险因素（如HBV感染家族史、肝癌家族史、是否合并其他病毒感染、致肝损药物服用史、酗酒史等）、实验室检查（如生化、HBV感染标志物、HBV DNA定量等），以及影像学检查和必要时行病理学诊断等。
图1 初始治疗药物的选择是实现长期治疗目标的关键
初始药物选择是长期管理成败的关键，应综合考虑药物疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性（图1）。强效持久的抗病毒药物可早期达到病毒载量不可测，且抗病毒能力随时间延长日益明显。耐药风险是影响CHB长期治疗目标的重要障碍，并可能阻碍肝组织学获益，耐药造成的经济负担加重也不容忽视。初治药物选择对预防耐药和降低耐药风险至关重要。良好的安全性和耐受性是CHB患者坚持长期治疗的前提，而影响长期依从性的多种因素如服药间隔、副作用、治疗持续时间及花费等均与药物选择有关。可见，初治治疗药物的选择在长期管理和总体目标的实现中占据核心地位。国外权威指南均建议，初治应尽可能选择抗病毒作用强、耐药发生率低的药物。
治疗中监测和管理同样包括疗效、安全性、耐药、依从性等方面。一旦监测结果出现异常，应及时深入评估分析，必要时应调整治疗方案。对初始无应答或疗效不佳的患者，应及时调整方案，换用或联合更强效药物如ETV。多项研究均证实，ETV疗效不受阿德福韦酯（ADV）经治或耐药影响，ADV应答不佳或耐药患者可转换为ETV治疗。日本相关指南更指出，为降低将来耐药风险，对应用拉米夫定（LAM）治疗3年以内者，若HBV DNA＜1.8 log10 copies/ml或HBV DNA＞1.8 log10 copies/ml但无病毒学突破，应尽快换用ETV 0.5 mg治疗。
对达到停药标准的患者，大多数停药后复发风险仍较高，因此应审慎评估停药时机和停药风险。停药后要密切监测，一旦复发，应及时进行再治疗。关于复发再治疗的数据较少，有证据显示，ETV治疗后复发患者经ETV再治疗仍可获得较好疗效。ETV-901研究纳入了99例接受ETV再治疗的HBeAg阴性ETV经治患者，结果显示，ETV再治疗48周后，93%（82/88例）的患者HBV DNA 达到不可检测，83%（79/95 例）ALT复常。
抗HBV耐药研究新进展
耐药是影响CHB患者实现长期管理目标的重要障碍，是CHB治疗领域持续被关注的热点问题。多项研究均证实，耐药可增加肝癌发生风险，即使给予有效的挽救治疗也难以降低该风险（图2）。耐药还会增加医疗成本及加重患者的病理和心理负担。
图2 耐药增加肝癌发生率，即使有效挽救治疗也难以降低相关风险
澳大利亚斯蒂芬·洛卡尼尼（Stephen Locarnini）教授2011年一项研究显示，HBV 基因型可能对耐药路径造成一定影响。在已知耐药位点中，rtA181T/V是除ETV外其他NA共有的原发性耐药突变，尤其发生于亚洲患者多见的基因C型ADV耐药时，故应给予高度关注。从病毒结构分析，181T和204I位点突变可导致HBV S蛋白的结构发生变化，产生C端截短体。结构的改变可造成病毒生物学行为显著变化，野生型HBV可在复制完成后从细胞内排出，而编码rtA181T的HBV因突变导致病毒分泌缺陷，使病毒广泛滞留于细胞内，这也解释了ADV耐药时患者外周HBV DNA水平并未显著增高的原因。滞留于细胞内的截短体可能启动包括反式激活作用在内的一系列变化，使细胞发生癌变。台湾学者近期完成的动物试验已发现，将发生181T突变的片段注射入裸鼠体内可诱导裸鼠发生肝癌，而野生株和其他突变体未发现致癌性。近期日本学者在人体也发现了类似现象，对基因C型CHB患者，rtM204I突变比rtM204V突变更能成为肝癌的独立危险因素，具有更高致癌风险。
基于HBV突变的高致癌风险，Locarnini教授指出，初治应首选高耐药基因屏障的药物进行抗病毒治疗。
ETV新的临床研究和临床实践数据
核苷初治患者的临床试验和临床实践
临床试验 2011年国际会议发布的临床研究数据进一步证实了ETV强效、低耐药和安全性好的特点以及长期组织学获益。在APASL 2011年会上报告的ETV-022及后续901研究亚洲人群队列分析结果显示，ETV长期治疗可强效持久抑制病毒复制。治疗第1年，HBeAg阳性患者HBV DNA＜300 copies/ml的比例为59%，第5年时这一比例高达95%。同时，ETV长期治疗可使肝组织学持续改善，48周和长期治疗（6年）时组织学改善比例分别为74%和100%，伊沙克（Ishak）纤维化评分改善比例为29%和87%，且在亚洲人群研究队列中无ETV基因型耐药发生（图3）。在该次会议上还报告了对ETV-022/027研究中老年患者疗效和安全性的分析，结果显示，ETV治疗50岁以上患者亚群的病毒学、生物化学、组织学疗效与Ⅲ期研究结果相似，且安全性与总体人群相似。
图3 ETV长期治疗可使大部分患者肝纤维化获得改善（ETV-022/091亚洲人群）
ETV048研究纳入的患者为失代偿性CHB患者，对比了ETV和ADV治疗96周的疗效。结果显示，对肝功能失代偿的CHB人群，ETV较ADV有更强的抗病毒能力，并能取得更大临床获益。ETV和ADV治疗96周时花患者Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分改善超过2分的比例分别为37%和19%；终末期肝病模型评分（MELD）分别降低4.3分和2.3分。该研究为ETV用于失代偿性CHB患者治疗提供了崭新的证据。目前该数据已增列入ETV中国说明书中。
临床实践 2011年国际会议发布的临床实践数据显示ETV在临床实践中拥有与临床试验同样的强效、低耐药、良好安全性及长期组织学获益。在第46届EASL年会上报告的香港4年队列研究数据证实了ETV对亚洲患者持久良好的病毒抑制作用。在HBeAg阳性和阴性患者，HBV DNA低于60 copies/ml的比例逐年增高，至第4年分别高达90%和100%；ALT复常率分别为92%和87.5%，HBeAg血清学转换比例亦由治疗第1年的22.2%提高至53.3%，并有1例患者获得HBsAg血清学转换（图4）。4年累计耐药比例为0.6%（1例）。这一结果显示，ETV 0.5 mg对中国核苷初治患者疗效持续稳定，且安全性、耐受性良好。
图4 ETV长期治疗可获得更高的HBeAg血清学转换
REALM研究是在ETV于2005年上市后启动的、覆盖全球范围的为期10年的ETV疗效和安全性临床实践研究，入组处于疾病不同阶段及不同治疗经历的约12500例患者。中国有16个省（市）50家医院5333例中国患者参与此次研究。这也是目前正在中国开展的历时时间最长、规模最大的乙肝抗病毒药物临床实践研究。研究发现，ETV对核苷初治患者的疗效与以往中国及全球注册Ⅲ期临床试验的结果一致。ETV治疗48周时，在HBeAg阳性和阴性代偿期初治患者中，HBV DNA＜50 IU/ml的比例分别为59%和92%，在失代偿期患者中为68%。安全性评估显示，在代偿期肝病患者中，发生3~4级不良事件（AE）、严重AE、因AE停药、死亡和治疗中ALT再燃的比例均低于1%。
初治联合与ETV单药起始治疗 关于核苷初治患者是否可联合治疗一直存在争议。今年AASLD年会发表的一项研究显示，ETV单药与ETV联合TDF对CHB初治患者疗效相似，治疗96周HBV DNA＜50 IU/ml的比例分别为83.2%和76.4%，ALT复常比例分别为81.9%和69%，HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的比例分别为32.5%和21.7%。
2011年 EASL年会发表的一项单中心研究对比了LAM加ADV联合与ETV单药治疗HBeAg阳性初治患者的疗效。结果显示，LAM加ADV联合与ETV单药治疗HBeAg阳性初治患者的疗效类似。在安全性方面，两组患者肾小球滤过率的改变类似，但联合治疗组出现了明显的低血磷现象，与ETV单药治疗相比有显著差异。总之，目前尚无足够的证据推荐初始联合用药作为抗HBV的一线治疗方案。
核苷经治患者的临床试验和临床实践
REALM研究显示，在临床实践中，ADV和LAM经治患者换用ETV治疗48周能够获得良好的疗效和安全性。在EASL年会上报告的VIRGIL研究中ADV队列的144周数据显示，ETV单药治疗ADV经治患者，其抗病毒疗效不受既往ADV治疗的影响。提示无论是否存在ADV耐药，均可换用ETV治疗。该研究证实了ETV对欧洲经治患者的良好疗效。
总结
新版指南为进一步规范CHB抗病毒治疗发挥了重要的指导作用。越来越多的证据显示，CHB需要长期管理，耐药是实现长期治疗目标的最大障碍，预防耐药是耐药管理的最佳策略，初治选择强效、低耐药药物是预防耐药的最佳手段。
APASL、EASL、AASLD等发布的多项新研究、新数据进一步证实，ETV能强效抑制HBV复制，拥有高耐药基因屏障，安全性好，且长期应用可逆转肝脏疾病进程，是CHB患者长期抗HBV治疗的良好选择。
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