Autophagy：自身免疫性疾病重症肌无力的发病新机制

近日，附属同仁医院神经内科都爱莲研究组联合上海免疫学研究所许从峰课题组，在自噬研究领域权威期刊Autophagy在线发表了题为“Suppression of CHRN endocytosis by carbonic anhydrase CAR3 in the pathogenesis of myasthenia gravis”的研究论文，揭示了碳酸酐酶III（CAR3）可通过维持骨骼肌细胞乙酰胆碱受体nAChR的稳定性缓解重症肌无力发生的分子机制。

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是经典的抗体介导的自身免疫性疾病，也是神经-肌肉接头传递障碍中最常见的疾病类型，常累及眼外肌、四肢肌肉、吞咽肌乃至呼吸肌，导致患者病态的易疲劳、吞咽困难、呼吸困难，严重时呼吸衰竭危及生命，给患者生活和家庭造成沉重的负担。在重症肌无力的发生过程中，自身抗体主要是针对骨骼肌运动终板处突触后膜上的乙酰胆碱受体(cholinergic receptor nicotinic， CHRN)，可导致突触后膜正常结构破坏，产生神经-肌肉传导障碍，出现肌无力症状。但自身抗体产生的机制和作用机制则不甚清楚。都爱莲医生在复旦大学华山医院读博士期间参与了吕传真教授主导的“重症肌无力发病机制的系列研究”，发现重症肌无力患者骨骼肌中P25蛋白特异性减少，并通过飞行质谱证等技术证实此P25 蛋白为碳酸酐酶III (carbonic anhydrase， CAR3)(Autoimmunity， 2009)。近几年与许从峰研究组进一步探讨CAR3在重症肌无力发病中的机制，他们利用乙酰胆碱受体诱导的实验性自身免疫性重症肌无力小鼠模型，发现 CAR3(小鼠CA3的同源物)激动剂可维持肌肉组织中nAChR的稳定性，从而缓解重症肌无力小鼠的肌无力症状。进一步的机制探究表明 CAR3 的活化可通过调控分子伴侣辅助的选择性自噬(CASA)抑制骨骼肌细胞膜表面nAChR的内化和降解，从而维持nAChR的稳定性。

CAR3在骨骼肌中的含量高达3%，除参与调控乙酰胆碱受体的内化和降解外，CAR3还可以参与肌肉特异性的自身抗体的产生，表明CAR3可通过多种机制参与重症肌无力的发生，有可能揭示新的发病机制，相关的部分工作也在投稿中。由于CAR3主要表达在骨骼肌，因此CAR3的激动剂将具有高效而副作用小的特点。CAR3激动剂的筛选工作也在进行中，可望成为治疗重症肌无力的新的治疗药物，部分研究成果已经申请了专利。

本研究是由上海市免疫学研究所、健康科学研究所、上海交通大学医学院附属同仁医院和复旦大学附属华山医院合作完成的。本研究得到了国家自然科学基金(81200967， 31570905， 81190133)以及上海市科委和上海市人才发展资金的资助。

Du A，et al.，Suppression of CHRN endocytosis by carbonic anhydrase CAR3 in the pathogenesis of myasthenia gravis.Autophagy. 2017 Sep 21：1-14.