Nature：打通人类异种移植最后一道关卡：猪的心脏成功移植给了狒狒
2018-12-10 小通 生物通
一项改进的方案使接受猪心移植的狒狒能够存活六个月以上。这一改进意味着，将猪的心脏移植到人身上更近了一步。
一项改进的方案使接受猪心移植的狒狒能够存活六个月以上。这一改进意味着，将猪的心脏移植到人身上更近了一步。
心力衰竭，心脏不能有效地泵血到全身各处，是一个很严重的问题。到2030年，美国患有心力衰竭的成年人数预计将超过800万，其中许多人在等待捐赠器官时死亡。缓解心脏短缺的一个可行办法是使用猪的心脏代替人类。但是，到目前为止，移植了猪心的猴子通常无法长期存活，因此这种方法被认为太危险了，不能在人类中进行试验。
《Nature》杂志最近发表了一篇文章，L?ngin等人尝试了跨物种移植（异种移植）方法改进，这种方法首次使接受转基因猪心脏移植的狒狒能够存活超过6个月。
近年来，研究人员已经成功地将猪的肾移植给恒河猴，这些肾移植物可以运行435天。此外，在狒狒的心脏仍然有功能的情况下，移植到狒狒体内的猪心已经存活了945天。但在后一种情况下，移植的心脏对受体的生命来说可有可无。在需要移植心脏维持生命情况下，猪心移植给狒狒，狒狒的生命最多只持续了57天。
L?ngin等人开始尝试延长狒狒接受有用猪心脏移植后的存活时间。他们基于先前描述的一种免疫抑制方案，防止狒狒免疫系统排斥猪心，并使用经过基因改造的猪来减少种间免疫反应。异种移植的一个常见弊端是，所需的免疫抑制方案对人体毒性太大。然而，作者使用的方案似乎已经被狒狒很好地耐受了，没有发生主要的免疫抑制相关的感染。因此，当异种移植进展到足以进行初步临床试验时，它也许在人类身上使用也是安全的。
作者采用优化的方法在移植过程中保护猪心脏。通常，心脏被浸泡在冰冷的贮藏溶液中。然而，当血液通过它循环时，器官的组织会受到损伤。研究人员发现，在操作过程中，在温度为8℃时，通过间歇地泵送（灌注）以血液为基础的含有营养和激素的含氧溶液通过心脏，可以提高移植后的器官存活率。
这一变化改善了四只接受移植的狒狒的短期存活率，但是由于移植心脏的快速有害生长，这些动物在40天内死亡。因此L?ngin和同事们修改了程序以降低心肌肥大，并在另外五只狒狒身上测试了优化的方案。首先，他们降低狒狒的血压，使之与猪的血压相匹配。其次，他们给狒狒注射了西罗莫司，一种通过抑制细胞增殖来对抗心脏过度生长的药物。第三，他们修改了标准的激素治疗方案。类固醇可的松通常用于接受移植的受体以辅助免疫抑制，但可导致接受干细胞移植的新生儿心脏过度生长。因此，研究人员比第一组狒狒更快地采用逐渐减量的可的松治疗，在手术后三周使药物水平降至最低。
这五个狒狒，一个发生并发症，51天后被安乐死。两个健康地生活了三个月，这是实验的最初指定终点。剩下的两个被允许存活超过六个月，然后才被安乐死。在L?ngin和同事们的猪-狒狒模型中，移植存活率的一致性问题及背后的机制需要研究。
尽管如此，这项研究的生存率还是令人印象深刻。第二个发现也值得承认：在过去，所有接受非生命支持心脏异种移植并存活超过三个月的灵长类动物都发生了一种叫做消耗性凝血病的并发症，其中移植心脏的微血管中血液凝块增加。这种状况是由于固有的种间分子不亲和性和自然免疫应答的结合。然而，L?ngin等，表明通过结合先前方案中使用的遗传修饰，可以预防狒狒的消耗性凝血病，该基因修饰使猪产生人蛋白血栓调节蛋白，降低凝血水平，同时给予西罗莫司（该药可以抑制血小板在血液中的聚集）。
据说心脏移植的伟大先驱Norman Shumway有点悲观的认为异种移植将是移植的未来，而且永远是。L?ngin及其同事的进展使临床心脏异种移植更接近于成为现实。因此，在开始猪对人的临床试验之前，是时候重新考虑需要什么样的临床前结果了。
在2000年，国际心肺移植学会提出了一条提议，建议在满足以下条件时临床试验可以考虑，一旦60%的灵长类动物接受了支持生命的猪心脏移植可以存活3个月，至少有10只动物在这个时间段内存活，并且一些迹象表明可能有更长的存活期。这项研究以某种方式已经满足了这些标准。然而，美国食品和药物管理局（FDA）等监管部门在允许人体试验之前，可能还需要更长的随访期和更大比例的成功试验。
此外，猪-人移植成为现实之前，应注意其他问题。其中一个问题是猪病毒如猪内源性逆转录病毒(PERV)可能传播给人类。PERV相关并发症的风险被认为是很小的，但是全世界的监管机构仍然谨慎地看待这种可能性。然而，基因组编辑技术CRISPR–Cas已经加快了产生多重基因突变猪的速度，使得研究人员能够生产出活的、健康的猪仔，其中PERV已经失活。这指明了规避PERV传播风险的一种方式。
另一个考虑因素是，在过去二十年中，使用机械支持装置改善血液循环的技术已经显著发展。当患者等待供体器官时，这些装置被用作临时固定物，但它们也可以成为终末期心力衰竭患者的永久治疗选择。这项技术的进步使人们对猪心使用产生了伦理质疑：对于每个病人，都需要探讨论证为什么要选择猪心移植而不选择机械支持装置。
不管有关猪与人异种移植的问题，由L?ngin及其同事开发的血液灌注方案对人与人的移植也会产生有益的影响。冷冻状态保存仍然是人体器官移植的标准，但是基于血液的解决方案可以帮助改善临床的短期和长期结果。此外，它可能允许将提供心脏的范围扩大到包括目前被认为是次优的心脏，而心脏次优是因为供心者年龄大或由于某些原因导致心脏承受缺血能力降低。
原始出处：
Matthias L?ngin, et al.Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation.Nature , 1–4 December 2018
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