杨丽教授：常用心血管药物安全性探讨

 

杨丽教授

过去30年间，心脑血管疾病始终是我国城乡居民首位死因。国务院2015年6月发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，慢性疾病已成为影响居民健康的主要问题，2012年全国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%，与2002年相比，患病率呈上升趋势。2012年全国居民慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6%，其中心脑血管病死亡率占首位，经过标化处理后冠心病死亡率有所上升。在我国，有医生明确诊断的心脑血管病例数已增至1.14亿，其中高血压7300万例，脑血管病1300万例。因此，虽然心血管药物的不良反应发生率并不高，但因其广泛的使用人群和长期、联合用药，由此带来的安全性问题也值得关注。

新型抗凝药物

血栓形成是心脑血管病主要诱因，抗凝药物在防治血栓事件中发挥重要作用，但传统抗凝药物以低分子量肝素和华法林为主，存在出血、血小板减少等不良反应，且须常规监测凝血功能。近年来出现的新型口服抗凝药(NOAC)具有一些优于华法林和低分子量肝素的特性，例如起效迅速、无须常规监测凝血、相互作用少、出血风险低等。美国胸科学会最新指南更新了NOAC推荐等级，在肿瘤相关血栓事件的治疗中，将其提到与华法林同等的地位。2010年以来，FDA已批准4种NOAC，包括国内已上市的Ⅹa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)以及直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran)。

目前对NOAC的主要关注点仍在于出血风险，2012年FDA提示达比加群引起消化道出血风险高于华法林，2014年FDA又发布更新通告。2015年一项纳入7万例患者的荟萃分析显示，房颤抗凝时NOAC较华法林消化道出血风险更高。《英国医学杂志》2015年刊出的回顾性队列分析，对2010年10月至2012年3月间美国商业保险数据库中使用达比加群、利伐沙班或华法林的4.6万例患者进行比较，结果显示，虽然校正后消化道出血比例在3组中无显著差异，但NOAC高于华法林2倍的出血风险趋势不容忽视。

对NOAC的另一个关注点为出血时如何快速逆转抗凝作用及进行解救。美国和新西兰先后发布NOAC出血解救指南，我国也在2013年发布《利伐沙班临床应用中国专家建议》，建议使用NOAC出现严重出血时及时停用，酌情给予活性炭或洗胃，给予补液及输血等支持治疗，必要时可使用活化的凝血酶原复合物、重组Ⅶa因子或凝血因子Ⅱ、Ⅸ或Ⅹ浓缩物。

NOAC拮抗剂也在快速研发中，去年10月，首个NOAC特异性拮抗剂idarucizumab获FDA批准上市，其可迅速逆转达比加群酯的抗凝效应。今年1月，《新英格兰医学杂志》刊出临床研究显示，andexanetalfa可在数分钟内逆转健康受试者体内利伐沙班和阿哌沙班的抗凝活性，未出现严重不良事件。对于应用Ⅹa因子抑制剂后大出血的患者，该药的有效性和安全性仍需进一步验证。

他汀类药物

他汀的疗效和心血管获益已得到充分证实，但其安全性一直存在争议。从2001年西立伐他汀因严重肌肉毒性撤市，到近年来FDA不断修改他汀说明书增加安全警示，2013年10月中国食品药品监督管理总局(CFDA)也发布修订他汀说明书的通知，他汀的安全性问题一直在人们的视线中。应用他汀的潜在风险除常见的肝脏和肌肉毒性外，肾脏与认知损害也不容忽视。

他汀与肾脏安全性

对2004-2009年间上报FDA的约165万例他汀相关不良事件进行回顾性分析显示，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均与急性肾损伤(AKI)相关。多个大型临床研究表明，他汀可能增加AKI风险，尤其是大剂量应用的早期，且剂量越大，AKI风险越高。这种风险可在停药后1~3年恢复正常。他汀引起AKI的生物学机制尚不明确，推测可能是大剂量他汀致横纹肌溶解风险增加，进而增加AKI风险。

他汀与蛋白尿发生是否相关，不同临床研究结果不同。例如，SATURN和PLANET研究均显示阿托伐他汀较瑞舒伐他汀可有效减少尿蛋白，具更好的肾脏保护作用。而JUPITER研究则未观察到瑞舒伐他汀相较安慰剂对肾功能具不良影响。一项大型荟萃分析显示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对患者肾小球滤过率和新发蛋白尿影响并无差异。他汀引起的蛋白尿推测为肾小管源性，引起肾小管重吸收蛋白障碍，多为短暂、一过性的;且他汀的降脂、抗炎、改善血管内皮等功能可有效保护心脑血管系统，可能减轻肾损害。

目前无足够证据显示他汀能引起慢性肾脏病(CKD)。CKD患者使用他汀的研究表明，他汀并未引起肾功能下降，反而可能延缓肾脏病进展。帕尔默(PalmerSC)等的系统评价显示，他汀可使非透析CKD患者死亡率及主要心血管事件降低20%。因此，CKD不是使用他汀的禁忌证，但应据肾功能不全严重程度调整某些他汀的剂量。

他汀与认知功能障碍

2012年2月，FDA要求在他汀标签中增加风险警示，提示其可能具可逆性认知不良反应，例如记忆丧失、意识模糊等。但有研究显示他汀可能有助于改善痴呆患者的认知功能。自此围绕他汀对认知功能的影响进行了一系列研究，其中关于他汀改善阿尔茨海默病和血管性痴呆患者认知功能的报告最多，推测可能来自于他汀改善血管内皮功能等降脂以外的益处，具体生物学机制有待进一步明确。

最新一篇观察性研究荟萃分析显示，与安慰剂相比，使用他汀并未显示对认知功能具不良影响，期待更多循证医学证据进一步证实。

抗心绞痛药物

曲美他嗪具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时能降低心肌耗氧量，改善心肌氧供需平衡。TRIMPOL-Ⅱ等多个临床研究均显示曲美他嗪对心绞痛患者具有疗效。

欧盟认为含曲美他嗪类药物应禁用于帕金森综合征、震颤、不安腿综合征及其他相关运动障碍患者，并对其说明书进行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森综合征的警告事项，并在说明书的不良反应中添加新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病。CFDA也在2014年8月《药品不良反应信息通报》中提示限制曲美他嗪适应证并警惕其引起运动障碍等安全性风险。通告建议仅将其用于一线抗心绞痛治疗控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗。此外禁用于严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)，对于中度肾功能损害(肌酐清除率30~60ml/min)的患者及老年患者，应降低日剂量。

抗心衰药物

心衰是导致成年人死亡和残疾的主要因素之一，但可用药物有限，且患者死亡风险高，生活质量差。

LCZ696(sacubitril+valsartan)是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具独特的作用模式，能增强心脏保护性神经内分泌系统(钠尿肽系统)，抑制有害系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，被认为能减少衰竭心脏的应变。2014年8月30日，欧洲心脏病学会年会公布了Ⅲ期多国、随机、双盲试验PARADIGM-HF研究数据，表明LCZ696疗效和安全性超越临床标准药物依那普利，FDA于2015年7月批准其用于射血分数降低的慢性心衰患者。该药的批准为过去10年间心脏病学领域最重要进展之一。LCZ696最常见不良反应包括低血压、高钾血症和肾损害;一些患者会发生血管性水肿，FDA警告不要将其与血管紧张素转化酶抑制剂联用，以防血管性水肿风险增加。

联合用药

随着人口老龄化和心脑血管病等慢性疾病发病率逐渐升高，长期用药可能因药物相互作用而引起不良反应。例如最经典的西立伐他汀和非诺贝特的相互作用导致西立伐他汀撤市。此外，许多同样需要长期服用的药物例如降糖药、抗精神病药、免疫抑制剂、抗结核药等与心血管药物均存在许多潜在的相互作用。

随着药物转运体的发现和研究的深入，现在已发现药物相互作用不仅限于药物代谢酶通路，在药物转运体水平同样可能存在显著相互作用，提示对于药物相互作用的甄别和防范需要更多知识和理论，我们也将在后续的版块中陆续为大家介绍。