Cancer Cell：斯鲁利单抗联合化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的全球3期研究（ASTRUM-004）

鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有NSCLC的25-30%，其中可靶向基因突变的比例较低，大多数患者无法接受靶向治疗。传统上，鳞状NSCLC的一线治疗以化疗为主，但中位总生存期只有1年左右。免疫治疗联合化疗在晚期鳞状NSCLC一线治疗中显示出优于单纯化疗的效果，但可选的方案仍然有限。该研究是一项随机、双盲、多中心、III期临床试验，旨在评估抗PD-1单抗斯鲁利单抗联合化疗在晚期鳞状NSCLC一线治疗中的效果。斯鲁利单抗是一种PD-1单抗，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相比，对PD-1受体的亲和力更高，并具有更强的抗肿瘤活性。

方法：该研究是一项全球多中心、双盲、随机对照的III期临床试验。537例未经治疗的IIIB/IIIC期或IV期鳞状NSCLC患者，按照2:1比例随机分为斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。中位随访时间分别为8.9个月和16.9个月。主要终点是独立影像评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点为总生存期(OS)、肿瘤反应率、安全性等。

1.人群和基线特征

研究对象为未经治疗的IIIB/IIIC期或IV期鳞状NSCLC患者，不适合手术或放疗。主要纳入标准包括可测量的病灶、ECOG评分0-1、足够的器官功能以及预期生存期超过12周等。主要排除标准包括已知EGFR突变、ALK/ROS1重排、中枢神经系统转移、自身免疫疾病史等。研究共筛选了809例患者，最终入组537例，其中358例接受了斯鲁利单抗联合化疗，179例接受了安慰剂联合化疗。两个治疗组的基线特征均衡，大多数患者为男性，ECOG评分为1分，Ⅳ期患者比例较高。PD-L1表达水平为<1%、1-50%、>50%的患者分别占比37.7%、33.2%、29.1%。安慰剂组有77例(43.0%)患者在首次中期分析时交叉至斯鲁利单抗单药组。

2.疗效分析

首次中期分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为8.3个月，而安慰剂联合化疗组为5.7个月，两组间的风险比(HR)为0.55 (95%CI 0.42-0.73)。在第二次中期分析中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位PFS进一步延长至8.3个月，而安慰剂联合化疗组为5.7个月，两组间的HR为0.53 (95%CI 0.42-0.67)。

最终分析显示，斯鲁利单抗联合化疗组的中位总生存期(OS)为22.7个月，而安慰剂联合化疗组为18.2个月，两组间的HR为0.73 (95%CI 0.58-0.93)。

两个中期分析中，斯鲁利单抗联合化疗组的客观缓解率(ORR)和持续缓解期(DOR)均优于安慰剂联合化疗组。在亚组分析中，斯鲁利单抗联合化疗组在不同PD-L1表达水平的亚组中均显示出PFS获益。调整安慰剂组交叉至斯鲁利单抗单药组的影响后，斯鲁利单抗联合化疗组相对于安慰剂联合化疗组显示出显著的OS改善。

3.安全性分析：

两个中期分析中，治疗相关的不良事件(TEAE)发生率较高，其中≥3级的TEAE发生率分别为斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的72.1%和63.7%。斯鲁利单抗联合化疗组中，最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少(14.8%)、贫血(12.0%)和白细胞减少(10.1%)。两个治疗组中最常见的免疫相关不良事件(iraAE)为甲状腺功能减退(6.4%)和皮疹(4.5%)。斯鲁利单抗联合化疗组中有5例(1.4%)患者因iraAE死亡，而安慰剂联合化疗组中有2例(1.1%)。与其他PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的安全性结果相比，斯鲁利单抗联合化疗组显示出可管理的安全性。

结论：斯鲁利单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，可以显著延长未经治疗的IIIB/IIIC期或IV期鳞状NSCLC患者的PFS和OS并且显示出可管理的安全性。该联合治疗为一线治疗提供了新的选择，与帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性相当。斯鲁利单抗单药治疗也可产生令人鼓舞的OS获益。非亚洲人群的PFS获益似乎较亚洲人群小，需要进一步研究。该试验未对颅内进展进行评估，需要进一步研究。

原始出处：

Zhou C, et al. 2024. A global phase 3 study of serplulimab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (ASTRUM-004). Cancer Cell. DOI: 10.1016/j.ccell.2023.12.004.