Nature：评出2014年度十大科学人物

2014年，Nature杂志展开了本年度的年终大盘点，选出了十位举足轻重的科学人物。 MedSci为您盘点。

一个坚信癌症免疫治疗有效的临床医生，而她是对的！

Suzanne Topalian：癌症免疫疗法研究人员

当Suzanne Topalian听说由她发明的一种癌症治疗方法在7月份被美国FDA批准为晚期黑色素瘤的治疗方案时，她开心而又克制。这位严谨的癌症研究者、内科医生已经开始关注下一个领域了：使该药物在更多的国家得到应用，以及应用于更多的癌症种类。她说：“ 尽管获得FDA批准，但这远远不是我们的目标。”

这个新的研究热点叫做PD-1抑制因子，它可以促使T细胞具有更强的攻击肿瘤的作用。基于Topalian的研究，今年7月日本药监部门已经批准了PD-1的首个抑制剂nivolumab（由百时美施贵宝公司研发）进入临床使用。2个月后，另一个PD-1抑制剂pembrolizumab获得了美国FDA的批准。据分析预测，这类药物将成为癌症治疗的基石，到2020年将至少获得100亿美元的市场份额。

Topalian说，当她还是医学生的时候，就萌生利用身体自身的免疫防线来抵御癌症的想法，她认为这比化疗、放疗等直接针对肿瘤的治疗方法要好的多。1985年，她加入了位于美国马里兰州贝塞斯达市的美国国家癌症研究所免疫学家Steven Rosenberg的实验室，本打算2年后离开的她，却在这里待了21年，并成立了自己的实验室。Rosenberg说，她迅速的成为一名有才能又严谨的科学家，并时刻不忘自己的宏图大志。她把全部的热情都投入到寻找更加有效的癌症治疗方法中。

当怀疑论者质疑癌症免疫治疗的疗效，而早期的临床试验结果并不理想时，Topalian没有放弃。她说：“这种治疗方法总会对某些患者有效的，这就是成功的希望”。

2006年，Topalian前往美国约翰霍普金斯大学开展nivolumab的临床试验，这项研究对nivolumab来说具有标志性的意义，它不仅证明nivolumab对某些晚期黑色素瘤患者有显著的疗效，甚至对世界上死亡率最高的肺癌也有效。（S. L. Topalian et al. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454; 2012）。药监部门正在考虑是否批准该药物用于肺癌治疗。

纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症研究者Jedd Wolchok 说，PD-1抑制剂和其他癌症免疫治疗的成功使得越来越多的研究者进入到这个领域，而这曾经是个被质疑和轻视的领域。

SHEIK HUMARR KHAN：一个猎杀凶险病毒的传染病专家

Sheik Humarr Khan：对抗埃博拉的医生

今年，埃博拉肆虐性的爆发，Sheik Humarr Khan发挥了独特的作用。他是一名科学家——首次对埃博拉病毒进行基因测序的研究成员之一；他是一名传染病医生——拒绝了来自国外的邀请，丰厚的待遇及优越的工作环境；他是一名塞拉利昂人——宁愿留在自己的祖国照顾自己的同胞，他也是众多埃博拉病毒受害者之一，于7月29日离开人世。

2014年埃博拉爆发流行，对几内亚、塞拉利昂及利比里亚造成毁灭性的打击。Khan当时是塞拉利昂凯内马政府医院的带头医生，直到埃博拉感染者使医院不堪重负，他一直在这里研究另一个潜在的致命性病毒——Lassa

根据认识Khan的人介绍，Khan认为研究和医学应解救每个人，不单单是那些能够被访问和能负担起费用的人，他曾拒绝首都弗里敦收入更高的工作，留在凯内马这一落后的村庄工作。与Khan一起工作过的杜兰大学医生约翰·席费林说“那是他所设立的最好榜样之一。”

在埃博拉来袭时，Khan放弃了去国外任教的计划，成为凯内马区抗击埃博拉疫情的核心人物。当他感染埃博拉时，他的医生决定不给予其埃博拉病毒的实验性药物ZMapp治疗，以防造成严重的副作用，事与愿违。 与Khan一起在医院工作的同事担心，Khan的死可能会引起引起社会动荡。杜兰大学流行病学家Lina Moses与Khan一样，在凯内马工作了许多年，她回忆说：“凯内马的人们说，如果Khan医生死了，我们将毁掉医院。”

这场爆发看起来正在逐渐平息，有关埃博拉的治疗药物及疫苗试验也正在积极地展开。Khan曾经的工作是研究病毒如何快速变异，现在他的团队正在整个西非安装遗传测序工具，以便继续跟踪其进展。

但是费用已经很高：埃博拉夺去了6,300人的生命，其中包括众多医生和卫生保健工作者。无国界医生组织成员Esttrella Lasry发表看法说，对这个本身医护人员即稀缺的地区，这场灾难更是雪上加霜，从再次失去医护人员的打击中恢复，无疑是个巨大的挑战。而填补这一漏洞，也将耗时相当长的一段时间。

SJORS SCHERES：将分子结构可视化的男人

Sjors Scheres：结构生物学家

Sjors Scheres 的工作被核糖体包围着。在他的电脑屏幕上就展示着一幅核糖体的结构图，而在他电脑的硬盘中，类似这样的内容还有成千上万。他的简历中写满了高水平的论文，这得益于这些年来他利用复杂的蛋白制造仪器解析出的清晰结构。所以当Scheres这位结构生物学家饶有兴趣地表示，“核糖体并不是我的目标，我的主要贡献其实是在数学方面” ，这一切就更令人惊讶了。

数学的运用使结构生物学产生了革命性的的发展。自从X射线晶体学的强势引入，低温电子显微镜技术（cryo-electron microscopy, cryo-EM）已经在整个结构生物学领域大放光彩。

Scheres的算法可以通过软件使cryo-EM拍摄的粗糙的图像在显示屏上以清晰的结构展示出来，这样使得生物学家能够比以往更加清晰和便捷的观察到分子器件(molecular machine)的内部。
Scheres的phD课题最初需要将一个基因调控的蛋白的一部分构成完整的结晶体，以进行后续的X射线晶体衍射实验。实验步骤包括连续用X射线击打晶体，然后利用获得的衍射图案推导出蛋白的形状。但是他因为该蛋白结晶失败，随后放弃了这项课题。反而，他迷上了cryo-EM这项技术，通过一束电子就能够使速冻蛋白溶液中的蛋白变得可视化。通过将不同角度照射得到的电子图谱结合，蛋白的三维结构得以从肉眼看到。但是Scheres也承认，在那个时代，由于图片的整合技术不够，这项技术甚至被调侃称为混沌生物学（blob-ology）。

直到2010年，Scheres加入了剑桥大学的分子生物学实验室（Laboratory of Molecular Biology, LMB），这时的显微镜技术已经大大提升，每秒可对蛋白拍摄数百次并且检测电子的效率也更加强大。但是Scheres认为目前的电脑技术还是不能应付未来大数据的需求，所以他把自己关在办公室里，尝试自己编写一个程序。“我没有组员，只是不断地自己编程。”他后来对此回忆道。最终的产物，被命名为RELION，确实实现了更好地将多张各个角度拍摄的图片整合成分子三维结构图的功能，也从此将斑点们（blobs）汇聚在了一起。

Scheres在LMB的同事，利用X射线晶体学解析出细菌核糖体结构从而获得2009年诺贝尔化学奖的Venki Ramakrishnan对他赞不绝口：“我们把他丢在那里几年没管，他就为我们成功展现了这个美丽的程序。”他解析核糖体结构用了若干年，因为核糖体是由数十个不同的蛋白与RNA分子共同结合形成的。而Cryo-EM提供了一条捷径，今年，二人合作就完成了酵母和人核糖体结构的解析。现在，他的实验室已经基本掌握了这项新技术。他说：“这简直是我们的救世主。从此以后我们就能够进行更深的生物学问题研究，而不是仅仅会结晶。”

现在，Scheres走在更远的道路上，他在寻找更多复杂的晶体结构来解析。他与清华大学的一个课题组合作，尝试解析阿尔兹海默症中的一个关键参与蛋白——γ-secretase的结构。这个蛋白相对较小，运动较迅速，在cryo-EM成像上容易模糊。目前Scheres已经完成了一部分结构的解析，并且正在进行后续的完善工作。他的LMB另一位同事，Richard Henderson评论说：“现在是cryo-EM技术爆炸的时代，Scheres教授是推动它发展的关键人物。”

一个患病的倡导者通过开启社交媒体新时代—为研究取得了巨大收获

Pete Frates：ALS患者，“冰桶挑战”倡导者

29岁的Pete Frates在被诊断为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）后的两年半时间里，便失去了语言和行动的能力。但是在十一月的的贝弗利，这位前学校棒球教练被邀请到他家旁边的一个体育用品店担任嘉宾，他怀抱着自己刚出生的女儿欢庆圣诞，任由演员扮成的圣诞老人将雪花洒在自己身上。

圣诞老人同样也向“冰桶挑战”致敬，就是那个各地的人们将自己被冰水浇遍全身的视频上传至网络，并引起社会的关注为ALS的研究募捐的活动。弗瑞兹在八月想到了这个主意，并通过眼球追踪软件将这个想法发布在了Facebook和YouTube上，自那时起，它成为了通过社交网络为生物医学研究谋利最多的募捐活动之一，也使得那些罕见病的倡导者们不禁思考是否采取类似的做法能够帮助他们获得善款。

冰桶挑战并非源自弗瑞兹的原创，类似的挑战实际已经在社交媒体有出现，但却是在他和另一位来自纽约扬克斯的ALS患者Pat Quinn的努力下才能够扩宣扬开来。他们都鼓励网民能够团结起来发布这些视频。这种模仿演变成为了募捐的挑战：参与者要么将冰水从头浇遍全身，要么选择为对抗“肌肉萎缩性侧索硬化症”机构捐款，然后再将此活动传递给朋友。很多人选择两者都做。

迄今为止，全世界的参与者至少上传了有1700万个冰桶挑战视频到Facebook，并获得捐款1亿1千5百万美金，是去年美国国立卫生研究院花费在ALS上的4千万美元的三倍还多。

质疑者认为冰桶挑战只是昙花一现的风潮，它只针对世界范围内影响50万人左右的疾病，这种风靡会被那些更为致命的疾病所转移，比如每年带走7400万人的心脏疾病。但是，这项活动引起了其他团体的注意，丹伯里的国家罕见病组织十月份针对风靡的募捐挑战举行了研讨会，多亏了此项活动的被追捧程度，该组织将进行后续的一系列计划。

再把目光放回到马萨诸塞州，Frates一家人仍希望冰桶挑战终有一天能够承担得起ALS的研究费用，Pete的父亲，John Frates说“当这个病终能被治愈时，我们将铭记2014年8月。”

给干细胞领域带来希望的一位眼科专家

MASAYO TAKAHASHI 干细胞疗法研究者

差一小时到9月12日星期五，MASAYO TAKAHASHI独自静静地坐着，平静的回顾这几十年来积累至今的研究。

在日本神户的理化研究所发育学研究中心，眼科专家Takahashi正准备观察一片上皮细胞，她已经将其移植到一位女患者受损的视网膜背面。她制备的这种细胞来自于诱导的多能干细胞，这种细胞有一种被吹嘘得近乎神化的能力能够生成基因型匹配的组织来治疗一系列疾病。这种移植被看作对人类疾病治疗的一种崭新的尝试，在干细胞领域也具有里程碑式的意义。她静静地坐着，在思考整理一直以来对她有过帮助的人们（太多的人，就像电影结束后流动的字幕）。然而今年早期在干细胞领域发生的丑闻险些葬送这一成果。这是多么神圣的一小时啊，她感慨道。

近十年来，眼科专家Takahashi一直默默致力于用干细胞修复视网膜损伤。2006年，京都大学的干细胞专家山中伸弥发现了制备诱导多能干细胞的方法，这一研究成果极大推动了她的工作，相比其他人类多潜能细胞，制备这种细胞变得更加容易。通过与山中伸弥合作，Takahashi成功地将诱导的多潜能细胞转化成多层视网膜上皮细胞。然后她用自己制备的细胞在小鼠和猴子身上做试验，克服了调节障碍，接着招募患者，尝试在患者身上种植这些细胞。最终，她准备用这种方法治疗老年性黄斑变性，一种血管侵入视网膜下致盲的眼病。这种移植能够覆盖视网膜，修复表皮层来支撑剩余的光感受器。Takahashi说，看着这一过程，我都为外科医生捏一把汗。

最终，一切都进行得很顺利。但是Takahashi对外宣布说手术是否成功要等到移植一年后才能确定。她说这类组织看起来保持了褐色的本色，一种不会被免疫系统排斥的迹象。这位患者是一位七十高龄的患者，已经丧失视力并且几乎不可能恢复。Takahashi团队希望这次手术成功并且能够进一步阻止视网膜退化。

Takahashi计划对六个病人进行手术作为一种非正式的临床研究。上个月刚生效的一条法律促进了这种技术临床的合法化，如果顺利，这项技术很快可以作为一种临床诊疗的手段。目前她也在考虑如何使得这一技术更加规范。

今年早期该研究所发表在《自然》杂志上的两篇具争议性的干细胞的文献被视作这一领域的低谷，该文献发现了一种迅速制备多潜能干细胞的方法，但是随后这篇报道被指数据造假。文章的第一作者小保方晴子站出来辩解自己研究用的方法，负责调查小保方晴子的干细胞专家Yoshiki Sasai自杀身亡。这件学术造假丑闻促进了该研究中心的重组和研究经费的大幅度削减。而眼科专家Takahashi的研究成果无疑被看做低谷之后的热点，这一重大科研成果迅速替代了研究所科研宣传的封面。

随着这一切的进展，Takahashi的工作受到了严格的审查。她被指控说这一成果是为了赚钱，随之而来的问题就是制备的这些细胞是否安全。甚至在计划手术的前一个月，卫生部突然宣布要进行安全测试。Takahashi说她有时觉得自己受尽胁迫。

然而现实变得更加乐观，Takahashi制定了一个更高的目标，在移植表皮细胞的同时移植光感受器细胞层，从而在一定程度上恢复黄斑变性患者的视力。这些光感受器需要连接神经元，Takahashi预感这将是一项挑战。目前，她能够在体外三维立体培养视网膜组织，她在使用这项技术时感到悲哀，因为这是笹井芳树发明的。

这一中心的其他科学家也为笹井芳树的早逝感到悲痛同时他们也认为Takahashi的研究成果很大程度上化解了这份沉重。发育所研究中心的科学家竹市雅俊说，这一研究成果极大的鼓舞了研究中心的人们。

Andrea Accomazzo：罗塞塔号彗星探测器飞行负责人

Radhika Nagpal：机器人研究者

David Spergel：“宇宙暴胀”研究人员

Maryam Mirzakhani：伊朗女数学家，获2014菲尔兹奖

Koppillil Radhakrishnan：印度空间研究组织负责人

原始出处

365 days: Nature's 10.Nature 2014