Nat Immunol：HIV的致命弱点

 
免疫系统的第一道防线是对病原体的先天免疫。它基于一种专门的传感器蛋白受体，这些受体能检测异质结构，例如细胞壁成分的细菌或病毒的遗传物质。被称为cGAS的细胞分子充当一种遗传物质的传感器。当cGAS检测到病毒DNA时传感器就会马上感受到，之后免疫系统被激活，细胞及其相邻部分会立即对抗病毒感染。

许多病毒的DNA是双链结构：它由两条彼此环绕的线型结构组成，像两条缆线环绕在一起一样。迄今为止，人们一直认为cGAS只能识别这样的双链DNA。相比之下， HIV-1逆转录病毒的遗传物质由RNA组成。RNA与DNA密切相关，然而RNA是单链结构。如果在人类细胞中逆转录病毒不断复制那么RNA就会转录成DNA，但这仍然是单链结构。同样一个巨大的发现是cGAS也可被 HIV-1病毒激活。

各工作组最近提出了有关第一步的解释：单链DNA可以形成所谓的“发夹”结构，类似于一条缆线如何转动调节形成像两条缆线互相缠绕形成的结构一样。这种类型的DNA结构形成较短的双链结构，这些可以被cGAS传感器检测到。

“发夹结构可以在HIV-1中形成，但实际上因为它太短了而不能被cGAS检测到。”Martin Schlee博士说，工作组已经阐释了为什么它仍然起作用：除了较短的双链外，cGAS还能检测到特殊的非螺旋单链结构，称为鸟嘌呤核苷酸。因此，细胞反应更加明显。“如果我们把鸟苷酸从这些结构中去除，那么细胞不再对单链DNA做出反应。” Anna-Maria Herzner解释道。“相比之下，如果我们添加额外的鸟嘌呤核苷，细胞反应会更强烈。”

有趣的是，DNA在HIV-1感染时尤其是缺乏鸟苷酸时会得以发展。“HIV-1病毒似乎已经被免疫系统在它们的DNA中去除了鸟苷酸。”Gunther Hartmann教授说，“因此其中部分可以避免被细胞发现。”

原文出处：

Anna-Maria Herzner, Cristina Amparo Hagmann, et al.Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA.Nat Immunol.2015