Blood：原发性血小板增多症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路
2020-02-01 QQY MedSci原创
中心点：H499C和H499Y突变通过一个新发L498W和经典S505N突变增强TpoR的激活。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K突变激活TpoR依赖W491，W491可能在细胞表面被激活。摘要：编码人血小板生成素受体(TpoR)的基因(MPL)突变导致散发性和家族性原发性血小板增多症(ET)。近期，研究人员发现了两位携带MPL cis双突变的ET患者，即L498W-H499C和H499
中心点：
H499C和H499Y突变通过一个新发L498W和经典S505N突变增强TpoR的激活。
艾曲波帕和L498W、S505N和W515K突变激活TpoR依赖W491，W491可能在细胞表面被激活。
摘要：
编码人血小板生成素受体(TpoR)的基因(MPL)突变导致散发性和家族性原发性血小板增多症(ET)。近期，研究人员发现了两位携带MPL cis双突变的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。
通过生化和信号分析以及部分饱和诱变，研究人员发现L498W是一个激活突变，并被H499C增强，而H499C/Y会增强经典S505N突变的活性。L498W和H499C可以激活TpoR截短突变体，该突变体缺乏胞外结构域，提示这些突变作用于跨膜(TM)-胞质结构域。
利用蛋白质互补实验，研究人员发现L498W和H499C对TpoR的聚合具有很强的促进作用。色氨酸替代激活是第498位的精确特异性。
通过结构诱变技术，研究人员发现上游氨基酸W491是L498W或S505N、W515K等经典激活突变以及艾曲波帕激活所需的关键残基。
结构数据表明，TpoR的一个共同的聚合和激活途径是通过其TM结构域作用的，该途径由小分子激动剂艾曲波帕和依赖于W491的经典和新型TpoR激活突变所共享。W491是一种潜在胞外残基，或可成为治疗干预的靶点。
原始出处：
Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.
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