JN：新发现：帕金森治疗的新进展：光遗传学+深部脑刺激

美国杜克大学（Duke University）的生物医学工程师们已经使用以光为基础的大脑深层刺激来治疗一个帕金森症动物模型的运动功能障碍。在早期尝试失败的地方取得成功，这一新方法有望为深入了解大脑刺激的工作原理，以及在患者基础上如何改进提供了新的见解。

这一结论在4月20日在线发表在《神经科学杂志》上。

杜克大学生物医学工程学院特聘教授沃伦·格里尔（Warren Grill）表示，“如果你把深部脑刺激中的大脑区域想象成一盘意大利面，肉丸代表神经细胞体，而意大利面代表神经细胞轴突，对于这种治疗是影响意大利面、肉丸，还是两者的某种结合存在长期的争论。但用传统方法来回答这个问题是不可能的，因为大脑深处的电刺激不仅会影响意大利面和肉丸，还会影响辣椒、洋葱和菜里的其他东西。然而，新的以光为基础的方法只针对单一的成分。我们现在可以开始梳理不同神经元素的个体效应。”

在格里尔的比喻中，肉丸是建立丘脑底核的神经元，而丘脑底核是基底神经节控制系统的一个小的组分，被认为可以执行动作选择。虽然丘脑底核的确切功能尚不清楚，但研究表明它能控制肌肉的反应。碗中的意大利面代表一种被称为强直通道的长神经纤维，它从大脑皮层的神经元延伸到这个区域，大脑皮层是负责大部分信息处理的神经元的薄外层。辣椒、洋葱和其他成分都是遍布大脑的不同类型的支持细胞。

正如格里尔所说，用传统的方法几乎不可能弄清所有这些不同类型细胞在调节大脑深部刺激中所起的作用。单独的细胞类型不能通过电刺激来区分，电脉冲会使研究人员的传感器在放电后的关键毫秒内失去作用。

在2016年，一个研究团队试图用光遗传学来回避这些问题。光遗传学是一种基因修饰特定细胞表达光敏离子通道的方法，使研究人员通过闪光来控制其活动。研究人员把这些光敏离子通道植入到大鼠中的丘脑底核“肉丸”中，并以与大脑深度刺激相同的速度发出脉冲光。然而，这种治疗不能缓解任何大鼠的任何身体症状，这使得研究人员得出结论，仅仅刺激丘脑底核是不够的。

但格里尔从来不觉得这项研究是完全正确的。

格里尔表示，“受到光遗传学刺激的神经元通常不会快速反应，在我看来，研究人员的闪光速度似乎超过了神经元能够跟上的速度，数据证明了这一点，因为神经元的反应似乎是随机的，而不是与闪光同步的。早期我们做的研究表明，随机的深部脑刺激模型并不能有效缓解症状。”

格里尔花了10多年的时间才得以验证他的理论，但是两项最近的研究使他跟着他的直觉走。研究人员开发了一种更快的光遗传学形式称为“克罗诺斯”（Chronos），它可以跟上传统上用于深部脑刺激的速度。而光遗传学专业的专家余春秀（Chunxiu Yu）也加入到格里尔的实验室，对格里尔实验室做出贡献的还有生物医学博士艾萨卡·卡萨尔（Isaac Cassar）和生物医学工程本科生杰迪普·桑邦杰（Jaydeep Sambangi）。

在这篇论文中，于春秀把“克罗诺斯”光遗传学机制植入到大鼠的丘脑底核神经元中，这些大鼠有一半的大脑都出现了类似帕金森的症状。这一模型帮助研究人员确定治疗何时成功，由此产生的身体运动症状只出现在在大鼠身体的一侧。然后，研究人员使用标准每秒130次闪光来进行深部脑刺激。

正如格里尔在15年前第一次怀疑的那样，这项技术有效果，小鼠的身体症状大大减轻了。格里尔表示，他们的研究结果有重要的含义，一是研究人员在设定实验时需要考虑动力学特性，并密切关注研究中的表现。另一个发现是丘脑底核外部的其他神经元对治疗的反应方式。虽然这些神经元的平均活动水平并没有太大的差异，但这些神经元活动的模式却发生了巨大的转变，这为大脑深度刺激如何运作提供了很多线索。

可能最重要的结果是，这项技术确实奏效了。通过移除电子构件，能够更近地观察神经活动。神经元的准确子集传输神经刺激的能力能够让研究人员开始探索大脑的哪一部位需要刺激，以及如何针对不同的运动控制症状进行针对性治疗。

在这条研究线的下一个实验，格里尔和他的同事计划以强直通道重新开始同样的研究，用意大利面替代肉丸，去看它对缓解症状的自身贡献是什么。

这是非常重要的，因为在大碗意大利面的某个地方，有些成分负责治疗症状，有些成分会产生副作用，如果我们能够了解清楚的话，我们能够设定电极刺激的几何形状和模型，以针对抑制症状的因素，而不去理会其他因素。

原始出处：

Chunxiu Yu， Isaac R. Cassar， Jaydeep Sambangi， et al. Frequency-Specific Optogenetic Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus Improves Parkinsonian Motor Behaviors. Journal of Neuroscience 20 April 2020， JN-RM-3071-19； DOI： https：//doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3071-19.2020.