脂联素:代谢综合征治疗新方法？

作者：陈婕 来源：中国医学论坛报

　　付予昌， 美国华人糖尿病学会(CADA)会员，现任美国阿拉巴马大学伯明翰分校副教授。获日本九州大学理学博士学位，并在美国哈佛大学和加州大学圣迭戈分校从事博士后工作。目前的主要研究方向为2型糖尿病及动脉粥样硬化性血管疾病的分子机制。

　　代谢综合征及其治疗瓶颈

　　代谢综合征包括高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、高血压，以高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇为特点的血脂异常，以及低密度脂蛋白相关的小颗粒导致动脉粥样硬化等病症，是当前发达国家或发展中国家的主要死因之一。

　　近来的科学研究表明，在代谢综合征中，胰岛素抵抗和高脂血症是2个关键指标，两者密切相关并贯穿于代谢综合征过程中。因此，当诊断代谢综合征时，应对2型糖尿病的危险因素和加速动脉粥样硬化性血管疾病的因素有充分认知。

　　动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性的脂类代谢疾病，其复杂的病理生理过程始于在动脉壁上含有大量胆固醇的脂蛋白吸引血流中的单核细胞黏附并侵入血管内皮细胞层，这些细胞吸收脂蛋白后分化为巨噬细胞，后者在这一过程中发挥了关键作用。巨噬细胞继续积聚大量脂类，最终形成泡沫细胞，并在动脉壁上形成胆固醇性病变斑块。由于巨噬细胞转化为泡沫细胞是形成动脉粥样硬化病变的关键环节，所以防止或逆转胆固醇积聚，以及巨噬细胞和泡沫细胞的形成，进而防止或减少动脉粥样硬化病变，成为近年来科研的重要课题之一。

　　由于代谢综合征由一组紧密相关的病症组成，目前除改变生活方式和单纯治疗单一症状外（即使治疗单一症状也并非易事)，至今尚无全面治疗代谢综合征的首选方法。因此，寻找一种有效的治疗方法去应对代谢综合征及多种危险因素并存的情况，无疑是一种巨大挑战。

　　脂联素的发现及其功能

　　脂联素最初由克隆脂肪细胞特异表达基因而来，因此该物质是脂肪细胞特异性表达的细胞因子。

　　近年来的流行病学证据表明，在2型糖尿病胰岛素抵抗、肥胖和心血管疾病等患者中，血液循环中的脂联素水平有所下降，这种低血浆脂联素水平与上述疾病状态下脂联素基因在脂肪组织中的表达减少有关。另有证据表明，与低脂联素血症和胰岛素抵抗一样，脂联素基因多态性也可能是2型糖尿病的病因之一。然而，脂联素基因变异程度与低脂联素血症、肥胖和胰岛素抵抗的产生，其代谢作用及机制尚未明确。

　　此外，脂联素已被证实能促进骨骼肌和心肌细胞的脂质氧化，并能减少肝细胞的肝葡萄糖生成。因此，脂联素与改善糖耐量、降低血浆甘油三酯等体内代谢活动有关。

　　巨噬细胞：脂肪组织胰岛素抵抗的根源

　　巨噬细胞在体内是一种来源于单核细胞系统的多核吞噬细胞，具有高度可塑性及迁移性，能从骨髓随血液循环进入各种组织，并影响这些组织细胞的表型与功能（图）。最近的研究表明，巨噬细胞可能在代谢疾病的发生发展过程中发挥重要作用。研究证实，巨噬细胞在肥胖者的脂肪组织中大量增加，在极端的例子中，巨噬细胞可占脂肪组织的40%。脂肪组织是胰岛素作用的靶组织之一，而巨噬细胞能分泌胰岛素抵抗性炎症细胞因子，这一特点使其成为了脂肪组织对胰岛素抵抗的潜在根源。有关概念指出，巨噬细胞能对胰岛素的靶组织产生直接影响，从而导致靶组织出现胰岛素抵抗。

　　此外，动物模型研究也显示了巨噬细胞导致胰岛素抵抗的因果作用。当动物被喂食高脂食物时，特异性敲除巨噬细胞中的某些炎症基因能对这些动物产生保护作用，有利于增强葡萄糖耐量并减轻高胰岛素血症。上述结果显示，巨噬细胞在炎症细胞引起的胰岛素抵抗过程中至关重要，阻止巨噬细胞浸润对胰岛素靶组织的不利炎症反应及异常代谢影响，有望成为改善体内胰岛素敏感性的重要手段之一。

　　脂联素：通过抑制巨噬细胞来发挥功能

　　脂联素虽然不在巨噬细胞中表达，但其已被证实能通过下调清道夫受体A和胆固醇酰基转移酶1（ACAT1）的基因表达，从而抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞。研究证明，脂联素也可能通过抑制单核细胞向巨噬细胞迁移并转化成泡沫细胞以及减轻细胞的炎症过程，来抑制体内血管壁的动脉粥样硬化。在脂类代谢中，低脂联素水平或能增加富含甘油三酯的血浆脂蛋白及产生泡沫细胞的脂肪氧化物，同时减少高密度脂蛋白，从而促进泡沫细胞形成。

　　另有体外细胞培养试验证明，脂联素对内皮细胞的细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）和E-选择素等基因表达也有抑制作用。

　　此外，越来越多的证据表明，心血管死亡率与低血浆脂联素水平紧密相关，进一步证实了脂联素具有抗炎和抗动脉粥样硬化的重要作用。

　　脂联素：治疗代谢综合征的新方法

　　我们最近的研究结果表明，在人THP-1巨噬细胞中直接表达脂联素可以调节脂类代谢，减少巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而证实了脂联素的抗炎、抗动脉粥样硬化作用， 以及脂联素在抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞过程中的作用。

　　由于巨噬细胞是一种高塑性循环细胞，它们能通过血液循环进入各种靶组织，进而影响这些组织或细胞的功能。因此，为了研究脂联素和巨噬细胞在体内的功能作用，我们建立了巨噬细胞特异性脂联素转基因小鼠模型，并证明了脂联素在小鼠巨噬细胞中的特异表达能显著减少巨噬细胞中胆固醇和甘油三酯的积聚，并能减少巨噬细胞转化为泡沫细胞，进而改善动脉粥样硬化病变程度。此外，脂联素在小鼠巨噬细胞中的表达还能使全身代谢活跃组织的炎症细胞因子水平有所降低，如单核细胞化学趋化蛋白质1（MCP-1）和肿瘤坏死因子等，从而提高生理性葡萄糖耐量及胰岛素敏感性的整体水平。

　　综上所述，我们的研究结果表明，通过脂联素来抑制巨噬细胞浸润或升高血液循环中的脂联素水平，能影响其他组织和细胞的重要代谢活动，进而改变生理性代谢功能的整体水平，或能成为一种治疗代谢综合征的新方法。