Blood：HAP1基因缺失可通过下调calpain-1-Bid-caspase-3/12信号通路使ALL患者对左旋 -天冬酰胺酶产生耐药性
2019-04-03 MedSci MedSci原创
中心点：ALL患者HAP1缺失可阻止L-ASNase诱发的ER Ca2+释放，抑制外源性Ca2+内流，减少Ca2+电位（[Ca2+]i）升高和凋亡细胞。HAP1是一种ALL患者的新的L-ASNase耐药的生物标志物，可用于鉴别高危患者和设计L-ASNase耐药患者的治疗方案。摘要：左旋-天冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗方案的重要组成部分。它可导致天冬酰胺缺乏症，导致蛋白质合成抑制和白血
中心点：
ALL患者HAP1缺失可阻止L-ASNase诱发的ER Ca2+释放，抑制外源性Ca2+内流，减少Ca2+电位（[Ca2+]i）升高和凋亡细胞。
HAP1是一种ALL患者的新的L-ASNase耐药的生物标志物，可用于鉴别高危患者和设计L-ASNase耐药患者的治疗方案。
摘要：
左旋-天冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗方案的重要组成部分。它可导致天冬酰胺缺乏症，导致蛋白质合成抑制和白血病细胞死亡，进而缓解病程。但患者常因产生耐药性而复发，但目前ALL细胞对左旋-天冬酰胺酶产生耐药的潜在机制尚不明确。
通过无偏倚全基因组RNAi筛选，JungKwon Lee等人发现亨廷顿相关蛋白1 (HAP1)可作为ALL患者对左旋-天冬酰胺酶耐药的生物标志物。敲除HAP1可诱导左旋-天冬酰胺酶耐药。HAP1与亨廷顿蛋白（Htt）和细胞间Ca2+通道、肌醇1，4，5-三磷酸受体(InsP3R)相互作用，形成一个三元复合物，在InsP3的刺激下介导内质网（ER）的Ca2+释放。HAP1缺失影响三元复合物的形成，进而阻碍左旋 -天冬酰胺酶介导的ER Ca2+释放。HAP1缺失还可抑制外源性Ca2+内流，阻断[Ca2+]i的升高，进而减少Ca2+依赖性的calpain-1、Bid和caspases-3/12的激活，导致凋亡细胞减少。
本研究提示HAP1缺失可通过下调Ca2+介导的calpain-1-Bid-caspase-3/12凋亡信号来阻断左旋 -天冬酰胺酶诱导的细胞凋亡。采用BAPTA-AM治疗可逆转对照组左旋 -天冬酰胺酶的细胞凋亡效应，支持左旋 -天冬酰胺酶诱导的[Ca2+]i升高与细胞凋亡具有相关性。
而且ALL患者低HAP1水平的白血病细胞，也显示出对左旋 -天冬酰胺酶的耐药性，与上述研究结果一致，提示HAP1缺失与左旋 -天冬酰胺酶耐药性的产生具有临床相关性，HAP1或可作为左旋 -天冬酰胺酶耐药性的生物标志物用于指导制定对左旋 -天冬酰胺酶耐药的ALL患者的治疗方案。
原始出处：
JungKwon Lee，et al.HAP1 loss confers L-asparaginase resistance in ALL by downregulating the calpain-1-Bid-caspase-3/12 pathway.Blood 2019 ：blood-2018-12-890236； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-12-890236
本文系梅斯医学（MedSci）原创编译，转载需授权！
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#基因缺失#
83
#ALP#
79
#SpA#
90
#Caspase#
64
#ALL#
79
#信号通路#
77
#LPA#
91
#Cas#
73