Mol Psychiatry:深度研究载ApoE亚型对AD和PTSD风险的影响
2023-03-05 brainnew神内神外 brainnew神内神外 发表于安徽省
人类载脂蛋白E(ApoE)亚型对依赖于年龄、性别和ApoE亚型的IEG信号变化的影响的研究结果。
本研究聚焦于载脂蛋白E(ApoE)亚型对患阿尔茨海默病(AD)和创伤后应激障碍(PTSD)的风险的影响。E4亚型增加了患AD的风险,尤其在白人和日本人群中。然而,E2亚型却减少了患AD的风险,但却与PTSD有关。研究提示,携带E4亚型的7-10岁女性在视觉和空间识别能力方面会受到影响。相反,携带E2亚型的人在黑色素瘤的预后要比携带E4亚型的人更好。
为了更好地理解年龄、性别和载脂蛋白E之间相对风险的机制,Jacob Raber研究团队使用了3个月和12个月的男性和女性载脂蛋白替代(TR)小鼠,研究了这些因素对DNA双链断裂(DSBs)和即刻早期基因表达(IEG)的影响,并于2023年2月在Molecular Psychiatry发表题为Age, sex, and apolipoprotein E isoform alter contextual fear learning, neuronal activation, and baseline DNA damage in the hippocampus的文章。
总的来说,本研究试图解释载脂蛋白E亚型对AD和PTSD风险的影响,以及年龄、性别和E亚型之间相对风险的机制。
Fig.1年龄和载脂蛋白E亚型对恐惧学习的影响
结果一:
恐惧学习的ApoE异构体
依赖差异与全脑cFos表达
通过行为学实验,研究人员证明了载脂蛋白E亚型对小鼠情境恐惧学习有重要影响。研究人员发现,雄性和雌性小鼠的载脂蛋白E亚型在基线运动上存在差异。在受刺激时不动时间百分比取决于小鼠的载脂蛋白E亚型,且存在雌雄差异。
在进行恐惧反应试验后,研究人员通过cFos免疫反应评估大脑激活情况。他们发现,E2和E3小鼠的cFos激活水平与依赖于apoE亚型的小鼠存在明显差异,E4小鼠的cFos免疫反应性也较低。这些结果表明,载脂蛋白E亚型在小鼠的情境恐惧学习中具有重要作用。
Fig.2大脑区域的cFos免疫激活对身体感觉和恐惧学习的上下文编码很重要
Fig.3大大脑区域的免疫反应对整合情境恐惧学习和恐惧表达很重要
结果二:
年轻雌性小鼠恐惧回路中
cFos激活程度的ApoE亚型依赖差异
研究人员研究了背景恐惧学习中不同ApoE异构体对大脑激活的影响。他们将大脑分成四类:躯体感觉、情境编码、恐惧整合和恐惧表达。结果发现,E2和E4小鼠在重要的躯体感觉区域存在差异,相关的感觉运动皮层区域也存在差异,在丘脑后复合体、板内区、臂旁核、蓝斑和粒状岛区域,并没有发现差异。在与情境编码相关的重要区域,E4小鼠的cFos水平低于E2/E3小鼠。
对于特定的子区域,分析结果显示内嗅皮层和海马区的cFos免疫反应存在差异。事后分析仅表明E3和E4之间存在差异。杏仁核中cFos的免疫反应没有整体的异构体差异,但是在基底外侧的杏仁核中,E2小鼠的cFos水平高于E4小鼠。
研究人员还研究了apoE基因亚型在恐惧表达中对大脑区域激活的影响。结果发现,E4型小鼠在cFos水平上不如E2型小鼠。在导水管周围的灰质区域中,E4型小鼠的cFos反应水平也低于E3型小鼠。而在其他大脑区域中没有发现差异。
结果显示,在恐惧反应的背景回路中,apoE亚型的差异主要体现在体感和背景编码的重要区域,特别是在E4型小鼠中,cFos反应水平相对较低。
Fig.4与情境恐惧学习相关的大脑区域的相关矩阵
结果三:
年轻雌性小鼠的背景恐惧学习中
重要区域的cFos免疫反应
共激活的ApoE亚型依赖差异
在年轻雌性小鼠中,恐惧学习所涉及的重要大脑区域的cFos免疫反应存在ApoE亚型依赖差异。他们对整个大脑中的数据进行分析,比较了不同亚型的cFos免疫反应水平。发现,E4小鼠的cFos免疫反应低于E3小鼠,而E2与E3或E2与E4小鼠没有明显差异。
这些结果表明,在年轻雌性E4小鼠中,与恐惧相关的大脑区域之间的相互作用可能发生了改变。进一步发现,E2和E3小鼠的上下文编码区域之间具有较高的相关性,而E4小鼠的相关性较低,与E2或E3小鼠的重叠最小。总的来说,这些结果说明,在不同的ApoE亚型中,恐惧相关的大脑区域之间的相关性存在差异。
Fig.5 恐惧训练前后青年、中年雄性和雌性小鼠DSB和IEG的表达
结果四:
年龄、性别和载脂蛋白E亚型
在基线和恐惧条件反射后
影响海马DSBs和IEG的表达
研究人员使用免疫反应性和ChIP-ddPCR来测量行为naïve雌性和雄性小鼠在恐惧条件反射前后海马中DNA损伤(DSB)和立即早期基因(IEG)表达的诱导。
数据显示,随着年龄的增长,基线DSB的增加部分取决于性别和ApoE亚型。结果还指出,随着年龄的增长,基线IEG表达的变化取决于性别和ApoE亚型。此外,CA1和CA3区域的cFos+细胞数量在恐惧后1.5小时学习时高于行为naïve和恐惧后24小时学习时,这种效应在年轻和中年小鼠中都观察到。这些模式是性别和异构体依赖的,只有E2小鼠显示出cFos+细胞的增加。
结 论
本文研究了关于不同人类载脂蛋白E(ApoE)亚型对依赖于年龄、性别和ApoE亚型的IEG信号变化的影响的研究结果。研究发现,年轻的E4雌性小鼠在身体和环境编码的重要区域,包括下丘脑、内嗅皮层、海马、基底外侧杏仁核和导水管周围灰质区,显示出较低水平的cFos免疫应答。
研究还发现,与E3小鼠相比,E4小鼠在ISIs期间的冷冻时间增加,大脑区域的共激活发生变化,区域之间的负相关性更多。该研究发现,中年动物和雌性E4小鼠海马中的DSB标记物增加,年龄、性别和ApoE依赖性的基线和恐惧条件下cFos水平的变化。这项研究表明,IEG表达的这些变化可能在ApoE亚型特异性神经障碍风险中发挥作用。
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挺好的学习了,坚持不断成长
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