Gut：中国医学科学院赵宏/焦宇辰/蔡建强等合作发现HBV整合重塑基因组结构促进肝细胞癌

乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)在世界范围内普遍存在，主要以HBV整合为特征。以往的HBV研究主要集中在少数热点整合上。然而，其他HBV整合的致瘤作用尚不清楚。

2024年2月23日，中国医学科学院/北京协和医学院赵宏、焦宇辰、蔡建强及天津医科大学LiBao共同通讯在Gut在线发表题为“HBV integrations reshaping genomic structures promote hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明HBV整合能够重塑基因组结构促进肝细胞癌。这些HBV介导的重排在桥-融合桥模式和染色体间易位中显着富集，并且经常导致广泛的畸变，包括chr 4q, 5p (TERT)， 6q, 8p, 16q, 9p (CDKN2A/B)， 17p (TP53)和13q (RB1)的驱动拷贝数变异，特别是chr8q的超早期扩增。整合型HBV通常包含与易位距离相关的复杂结构。

每个整合事件中的配对断点通常表现出不同的微同源性，可能是由不同的DNA修复机制介导的。HBV介导的重排与年轻、较高的HBV DNA水平和TP53突变显著相关，但在先前接受抗病毒治疗的患者中不太普遍。最后，利用CRISPR/Cas9编辑重现了由HBV整合引起的chr8q中的TONSL和TMEM65扩增，并证明了它们的致瘤潜力。因此，HBV整合广泛重塑基因组结构并促进肝癌的发生，这可能发生在患者生命的早期。

HBV、人乳头瘤病毒(HPV)、腺相关病毒2型(AAV2)和默克尔细胞多瘤病毒(MCV)等病毒DNA片段可以在特定位置整合到宿主基因组中，从而导致更高的致癌风险。在肝细胞癌(HCC)中，HBV整合很普遍，在全世界确诊的患者中有50%以上被发现，因此被认为是最常见的致癌物之一。在病毒蛋白的表达中，病毒DNA整合可导致癌基因如TERT和/或肿瘤抑制基因的异常表达，这两种基因都有助于HBV相关肿瘤的发生。此外，HBV整合通常与HCCs的染色体异常相关，这表明基因组不稳定性有助于HBV整合相关的癌变。然而，对这一过程的分子认识仍需进一步完善。值得注意的是，复发性HBV整合似乎仅限于一小部分基因(TERT, MLL4和CCNE1)。相比之下，大多数整合对宿主基因的功能影响最小。

HBV整合相关CNVs（图源自Gut ）

宿主基因组中典型HBV整合的破坏通常小于200bp相比之下，几十年前报道的非典型HBV整合可导致基因组更大规模的改变和巨酶大小片段拷贝数变异(CNVs)。然而，由于下一代测序(NGS)倾向于更短的读取，关于整合的完整基因组重组的信息相当有限。

为了揭示HBV整合促进HCC肿瘤发生的机制，作者结合全基因组测序(WGS)、转录组和第三代测序数据集，全面重建了HBV整合的基因组图谱。因此，确定了一系列与基因表达失调相关的基因组改变。此外，利用CRISPR-Cas9介导的DNA编辑重现了相应的整合谱，并证实了这些基因组变化的致癌作用。因此，HBV整合引入的基因组不稳定性的机制可以为致病病毒感染与相关肿瘤发生之间的关系提供更多的见解。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2024/02/23/gutjnl-2023-330414