特别关注｜肝硬化营养支持的研究进展

据估计全世界每年有超过100万人死于肝硬化，除肝硬化并发症如肝性脑病、消化道出血、感染等，营养不良已成为致肝硬化患者死亡率升高的重要原因，且随着疾病的严重程度而增加^[1-2]，因此对患者进行精确营养干预至关重要。全球(营养)领导人发起的营养不良诊断标准共识(GLIM)建议采用两步模式，在诊断评估及干预之前，使用经验证过的工具对肝硬化患者进行风险筛查^[3]。本文总结了肝硬化营养不良风险筛查、营养评估及营养支持治疗方面研究进展，选择合适的营养筛查工具对肝硬化患者进行精准营养评估，确定营养不良程度，再进行营养干预，以期为临床医生提供更多的数据参考，改善患者生活质量并延长生存时间。

1营养不良风险筛查工具

营养不良筛查的方式繁多，有研究^[4]将肝功能分级(CTP)纳入肝硬化患者营养不良筛查中，发现在CTP B级组中有77.3%患者存在营养不良，CTP C级组中有94.4%患者出现营养不良。因此，CTP C级患者为高营养不良风险人群，可直接进行营养评估以确定营养不良类型和程度^[5]。虽然营养不良在CTP C级肝硬化患者中常见，但有研究^[6]统计在CTP A级患者中有高达50%的患者也存在营养不良，但未被发现。因此，无论肝硬化患者的疾病严重程度如何，都应该进行营养不良风险筛查。

目前应用较为广泛的筛查工具有营养风险筛查2002(NRS2002)、英国皇家自由医院营养优先工具(RFH-NPT)。NRS2002是在128项临床营养支持随机对照试验的基础上提出的，是目前研究最多、最成熟的营养筛查工具^[7]。它包括营养状况评分、疾病严重程度评分和年龄评分三部分内容^[8]，值得注意的是营养状况评分涉及体质量、BMI等，肝硬化患者往往会有钠水潴留，营养状况评分有所干扰，推荐记录“干体质量”和使用“干体质量”计算BMI^[9]。

RFH-NPT发源于欧洲，主要针对酒精性肝硬化患者。RFH-NPT通过评估患者的液体潴留及营养状况(非计划性体质量下降、饮食摄入和BMI)，使用非专业人员易于回答的临床问题将肝硬化患者营养不良分为低、中、高风险^[10]，此模式完成所用时间不到3 min，可供非专业人员使用，在英国多中心试验中得到验证^[11]。我国以病毒性肝硬化居多，一项前瞻性研究^[12]评估了在中国由肝炎病毒感染引起的肝硬化患者营养状况，发现与NRS2002相比，RFH-NPT发现了更多失代偿期肝硬化患者存在营养不良风险，说明RFH-NPT对肝硬化患者营养风险筛查更敏感，RFH-NPT考虑了患者钠水潴留的影响。RFH-NPT也是疾病进展的独立预测因子，更重要的是，RFH-NPT评分的改善是临床恶化的保护因素。这一发现是新颖的，强调了营养不良风险筛查在肝硬化患者中的重要性及其在预测患者预后中的价值^[10]。

2常用的营养评估方法

营养评估是确定有营养风险的患者是否存在营养不良，为下一步的营养干预奠定基础。欧洲肝病学会(EASL)表示营养评估的组成包括：人体测量学及实验室指标、人体成分分析、肌肉减少症评估、综合评估工具等^[13]。

2.1   人体测量学及实验室指标

主要有BMI、上臂围(AC)、三头肌皮褶厚度(TSF) 及上臂肌围(MAMC)。这些指标易于操作，是床旁肝病患者营养评估的有效方法。BMI＜18.5 kg/m²的失代偿期肝硬化患者可直接诊断为营养不良，肝硬化患者常常有钠水潴留，推荐使用“干体质量”测定BMI^[5]。AC、TSF和MAMC可直接测定且操作简单，不受患者钠水潴留的影响，是营养评估时使用较多的指标。AC和TSF是反映患者肌肉及脂肪储备的敏感指标，以尺骨鹰嘴连线至左肩峰中点上2 cm、肩峰与尺骨鹰嘴连线中点分别作为AC和TSF的测量点。AC诊断营养不良的截断值男性和女性均是26 cm。TSF参考值男性为8.3 mm，女性为15.3 mm。MAMC(MAMC=AC-3.14×TSF)参考值男性为24.8 cm，女性为21.0 cm。TSF、MAMC均是依据测量值占正常参考值的百分比作为营养不良的判断标准，即实测值/正常值＞90%为正常；80%~90%为轻度营养不良；60%~80%为中度营养不良；＜60%为重度营养不良^[5]。常用的实验室指标主要有白蛋白、前白蛋白，其反映肝脏合成功能，白蛋白受外源性补充影响较大，故白蛋白对评估肝硬化营养状态的价值较低。前白蛋白变化比白蛋白更敏感，肝硬化失代偿期时仍然可合成前白蛋白，前白蛋白是否可以作为肝硬化营养不良的测定指标还有待研究^[14]。

2.2   人体成分分析

目前研究最多、使用最广的是生物电阻抗分析(BIA)，其原理是通过人体传导电流计算其阻抗，即人体水分的电阻和细胞质量的电抗，从而估计身体成分的测量值^[15]。BIA包括相位角(PA)、骨骼肌含量、体脂肪质量、体脂率、细胞外水分比率等营养指标。BIA的优点是结果易获取，钠水潴留对其影响较小，与肝功能评分有良好相关性以及对于无钠水潴留的肝硬化患者更加准确，但具有起搏器或心脏除颤器植入和截肢病史患者不宜进行BIA检测^[16]。PA是人体中细胞膜对交流相位改变的大小，是根据人体产生的电抗和电阻抗值得出的。细胞膜结构完整、功能增加，则PA增加，相反细胞膜结构损伤或选择渗透功能降低，则PA减少。PA反映身体细胞量和细胞膜结构的完整度及生理机能，可作为营养判断指标。一项调查研究^[17]得出PA≤4.9可作为肝硬化患者死亡的预测因子，PA是评估肝硬化预后有用且可靠的工具。

2.3   肌肉减少症评估

肌肉减少症是肝硬化并发症发生及死亡的独立危险因素^[18]，在肝硬化患者中发病率可达40%。欧洲老年肌肉衰减工作组将肌肉减少症定义为肌力降低、肌量减少、体能降低^[19]。肌肉减少症主要通过手握力、第三腰椎水平骨骼肌指数(L3-SMI)测定来判断。手握力测定方法是用优势手取3个读数的平均值，此测定方法快捷、方便，可作为预测肝硬化患者是否处于代偿期的指标，也是预测未来1年肝硬化并发症发生率的良好指标^[20]。但是手握力受年龄、职业等多个因素影响，因此还需要结合其他指标判断。L3-SMI是通过CT/MRI成像技术，计算第三腰椎水平上腰大肌的横截面积与身高平方的比值，是评估肝硬化营养状况的良好指标^[21]。目前应用较多的判定标准是基于一项美国研究^[22]，建议男性L3-SMI＜50 cm²/m²，女性L3-SMI＜39 cm²/m²定义为肌肉减少症。肌肉减少症在男性患者中更常见，其预后价值大于女性。该检查费用相对高、耗时长，因此并没有作为常规营养评估工具。

2.4   综合评定工具

研究较多的是主观全面评价法(SGA)及皇家自由医院全球评估(RFH-GA)。SGA是床旁评估营养状态的临床量表，包括患者病史、体格检查和医生对患者的总体评估三部分内容。SGA简单易操作，是目前使用最为广泛的营养评估工具^[23]，也是欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)和EASL推荐的肝病患者营养评估工具之一^[13, 20]。SGA多靠患者及医生的主观判断，据统计SGA评估肝硬化患者的敏感度为22%，约低估了57%的肝硬化患者的营养状况^[24]，这就说明，它作为肝硬化这一群体的营养评估工具还有待考究，不应被视为黄金标准^[8]。RFH-GA在SGA的基础上进行了改进，将BMI、MAMC、膳食情况加入SGA，RFH-GA评估肝硬化患者营养状况的方法具有可重复性，也是生存率的重要预测因子^[25]。但RFH-GA需要经过专门培训的工作人员进行操作，耗时长，在临床工作中适用受限。因此，临床上可将RFH-NPT与SGA相结合对肝硬化患者进行营养风险筛查和评估，可提高其准确性，又易于操作。

3营养支持治疗

3.1   营养目标及夜间加餐

肝硬化患者推荐摄入能量35~ 40 kcal·kg^-1·d^-1[26]，推荐摄入蛋白质1.2~1.5 g·kg^-1·d^-1[13]，蛋白质的选择建议以植物蛋白为主。研究表明轻微肝性脑病患者无需减少蛋白质的摄入^[5]，严重肝性脑病及血氨升高明显患者可将蛋白支持推迟24~48 h^[27]。肝硬化营养不良的肥胖患者(BMI＞30 kg/m²)能量可减少至25 kcal·kg^-1·d^-1。肝硬化患者常发生氨基酸失衡，主要表现为支链氨基酸(BCAA)水平降低，芳香族氨基酸水平升高，推荐服用含BCAA制剂，推荐剂量为4 g/d^[6]。肝硬化患者长时间空腹，其脂肪氧化以及糖异生增加，应缩短肝硬化患者空腹时间，Fialla等^[28]研究表明无论所用营养补充剂的种类如何，夜间加餐都能改善其代谢状态。因此对有营养不良的肝硬化患者进行营养干预时，推荐少食多餐，夜间加餐。夜间加餐的营养干预方式，不仅能够改善肝硬化患者营养状况，还能有效提高患者血浆白蛋白及前白蛋白水平及改善蛋白质代谢^[29]。

3.2   肠内营养(EN)

EN是通过肠道为患者提供营养，该途径符合肠道的生理功能，可防止患者肠道菌群失衡、保护肠道黏膜结构与功能的完整性，可提高肠道的免疫功能，且成本较低。既往多项研究^[28-29]表明EN支持有助于改善肝硬化患者生存率和生存质量，可降低肝硬化患者并发症的发生率，延缓疾病进程，推荐不能通过正常饮食满足机体能量需求的肝硬化患者实行EN。肝硬化禁食患者开始进行EN的时间不固定，根据患者营养状况而定，尽早开始EN可改善患者肝脏功能，改善消化道症状。在患者禁食期间，需密切观察患者营养状况，若患者营养状况持续下降，建议在1周内开始EN^[30]。ESPEN发布的重症监护室内临床营养指南推荐不能口服的危重症患者应在48 h内开始EN^[31]。EN方式中鼻胃管和鼻空肠管对患者的营养状况改善无显著区别^[32]。ESPEN指南^[33]表明在出现非出血性食管静脉曲张时，使用鼻空肠管和鼻胃管进行营养可能是安全的。

3.3   肠外营养(PN)

PN通过静脉进行营养补充，有诸多并发症风险如感染、血栓形成等，不推荐首选PN进行营养支持治疗。ESPEN指南^[34]推荐重度营养不良的肝硬化患者不能通过口服或EN途径获得足够的营养，应开始PN支持。对肝硬化患者实行PN的时间不定，ESPEN发布的重症监护室内临床营养指南^[31]推荐，如果口服和EN有禁忌证，PN支持应在3~7 d内实施，严重营养不良患者存在EN禁忌证的情况下，推荐早期进行PN。PN营养素摄入包含碳水化合物、脂类、蛋白质和微量营养素。通过PN，碳水化合物以葡萄糖的形式提供，约占非蛋白质能量需求的50%~60%。脂质以不饱和脂肪酸乳液的形式提供，约占非蛋白质能量需求的40%~50%^[30]。2017年欧洲危重病医学学会纳入了5项随机试验^[35]分析表明，早期EN优于早期PN，与PN相比，EN方式对死亡率改善不明显，但降低了感染风险。一项关于失代偿期肝硬化患者营养方式的横断面研究^[36]表明EN方式的肝硬化患者营养状况比PN方式的患者更好，生化检测指标更优，且并发症发生率更低。因此，肝硬化患者行营养支持时，首选EN，必要时与PN联合，需密切关注患者是否出现并发症。

3.4   支链氨基酸(BCAA)

我国很多医院治疗肝硬化患者时并没有常规应用BCAA。有研究^[37]总结了BCAA的诸多功能，如改善骨骼肌氨解毒功能、纠正氨基酸以及蛋白质失衡、刺激肝脏修复、提高免疫功能以及降低胰岛素抵抗等。有研究^[38]表明通过富含BCAA的EN有利于肝硬化患者呼吸商和体质量的改善。另一项队列研究^[39]对124例肝硬化患者进行长达24个月的观察表明，长期口服BCAA可改善患者肝功能及降低并发症发生率。ESPEN、EASL均推荐失代偿期肝硬化患者口服BCAA^[13, 20]。肝性脑病的患者，补充BCAA可以改善肝性脑病及肌肉质量，但是目前的研究^[40]发现BCAA并不能降低肝性脑病的复发率。有研究^[37]表明仅仅摄入BCAA对肝硬化患者的营养改善效果不明显，蛋白质、脂质、微量元素等其他营养物质与BCAA联合使用是有必要的。因此，在肝硬化患者营养支持治疗时推荐常规应用BCAA联合其他营养物质。

4小结与展望

肝硬化患者营养不良发生率日渐增多，对肝硬化患者进行营养干预可在一定程度上降低其并发症发生率及死亡率，因此营养干预至关重要。但在进行营养干预之前，营养风险筛查及营养评估对营养干预起决定性作用。RFH-NPT对肝硬化患者营养风险筛查更具有价值，具有很高的可重复性，考虑了患者钠水潴留的影响。L3-SMI能够准确判断肝硬化患者肌肉减少症，量化营养不良风险程度，可以应用于临床，但仍然需要联合其他指标综合判断，以期得到较准确的结果，从而指导营养干预。营养支持治疗途径首选EN，必要时与PN联合。目前对于PN的作用尚待进一步确定，未来还需要高质量的随机对照研究以进一步确定其作用。富含BCAA的EN可作为肝硬化患者的常规治疗。临床医师应充分重视肝硬化患者的营养风险筛查、评估及支持治疗，还应注意其规范性、合理性，力求给肝硬化患者带来最大的福祉。

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何玉梅, 伍丽萍, 王治铭, 等. 肝硬化营养支持的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(12): 2846-2849.