Nature Metabolism：中国科学技术大学杨振业/国静发现有丝分裂时NADPH上升会促进染色体分离和肿瘤进展

已经有研究观察到氧化还原代谢物在癌细胞的细胞周期中波动，但这种代谢振荡的功能影响仍然未知。

2023年6月22日，中国科学技术大学杨振业和国静共同通讯在Nature Metabolism 在线发表了题为“A mitotic NADPH upsurge promotes chromosome segregation and tumour progression in aneuploid cancer cells”的研究论文，该研究发现有丝分裂特异性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的高涨是肿瘤进展所必需的。具体来说，NADPH是由葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)在有丝分裂时产生的，它中和升高的活性氧(ROS)，防止ROS介导的有丝分裂激酶失活和染色体错分离。G6PD的有丝分裂激活依赖于其共伴侣蛋白BAG3在苏氨酸285处的磷酸化，这导致了抑制性BAG3的解离。研究结果显示阻断BAG3T285磷酸化将能诱导肿瘤抑制。

该研究还发现有丝分裂时期NADPH升高这一现象存在于具有高水平ROS的非整倍体癌细胞中，而在近二倍体癌细胞中几乎观察不到。在微卫星稳定型结直肠癌患者队列中，BAG3 的T285高磷酸化与较差的预后相关。该研究表明，具有高水平ROS的非整倍体癌细胞在有丝分裂中依赖G6PD介导的NADPH升高来保护它们免受ROS诱导的染色体错分离。

新陈代谢的可塑性促进了癌细胞在营养缺乏和各种细胞胁迫下的增殖。特别是癌细胞在不同的细胞周期阶段对能量和生物合成底物有不同的需求。例如，核苷酸和脂质合成分别在S期和G2期需求更高，而G1/S过渡和有丝分裂需要更多的ATP。因此，控制新陈代谢和细胞周期的信号可能是协调一致的。事实上，糖酵解和脂质氧化表现出与不同周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和周期蛋白相关的波动。

除了分解代谢和合成代谢，细胞内氧化还原(氧化还原)状态也被发现与细胞周期振荡相关。细胞周期依赖的细胞内H₂O₂水平波动可能作为信号信使，通过氧化G1、S和G2期的激酶和磷酸酶来促进细胞周期进程。有丝分裂中的氧化还原状态和功能似乎依赖于细胞类型。一些研究报道了癌细胞有丝分裂时ROS的总水平升高，而其他研究发现细胞有丝分裂时存在还原性环境。有丝分裂中氧化还原状态是如何调节的，维持氧化还原状态的功能重要性也不清楚。

NADPH是还原和氧化反应的关键辅助因子之一。它也是对抗氧化应激和维持细胞内氧化还原平衡所必需的。在大多数细胞环境下，大多数NADPH是通过氧化戊糖磷酸途径(PPP)生物合成的。G6PD是PPP的第一个酶，在肿瘤细胞中经常过表达。虽然NADPH的产生和消耗已经得到了很好的研究，但NADPH介导的氧化还原控制是否对细胞周期进程至关重要，以及它在有丝分裂中如何被调节，仍然知之甚少。非整倍体被定义为染色体数目异常的状态，范围从染色体臂改变到整个染色体改变。超过85%的人类癌细胞是非整倍体。多项研究表明，非整倍体的程度可以作为多种癌症的预后生物标志物。值得注意的是，非整倍性导致各种细胞应激，包括ROS升高。

NADPH调控非整倍体细胞氧化还原动力学和染色体分离的工作模型（图源自Nature Metabolism ）

该研究通过使用基因编码传感器监测NADPH的实时动态，发现在具有高水平ROS的非整倍体癌细胞中发生有丝分裂时NADPH激增。这种NADPH的上升是通过CDK1/ AMP激活的蛋白激酶(AMPK) -BAG3-G6PD轴激活的，这些对于准确的染色体分离和基因组完整性至关重要。这种NADPH高涨的破坏抑制细胞生长，揭示了非整倍体癌细胞的细胞周期依赖的代谢脆弱性。

总之，该研究数据表明，有丝分裂激酶CDK1和AMPK在有丝分裂过程中磷酸化BAG3T285，从而破坏BAG3和G6PD之间的相互作用，促进G6PD活性二聚体的形成，从而增强NAPDH的产生。这种有丝分裂NAPDH的增加减少了氧化应激，并保障了激酶的高活性和随后的无差错染色体分离。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00832-9