快速一览：2016年乙肝相关研究亮点汇总（TOP 10）
2016-12-14 MedSci MedSci原创
乙肝治愈方法也将很快到来。全世界2亿4000万人饱受乙型肝炎的折磨，乙型肝炎造成100万人死于肝衰竭和肝癌，乙肝治愈的需求达到了前所未有的水平。人们曾一度认为丙型肝炎是无法治愈的，而今天，新的治疗方法已经为丙型治愈带来了巨变。那么，乙肝治愈方法离我们有多远？本文梅斯医学编辑就2016年乙肝相关研究亮点进行汇总。【1】清华施一公院士PNAS发表乙肝新成果来自清华大学的研究人员对抗凋亡蛋白Bcl-
乙肝治愈方法也将很快到来。全世界2亿4000万人饱受乙型肝炎的折磨，乙型肝炎造成100万人死于肝衰竭和肝癌，乙肝治愈的需求达到了前所未有的水平。人们曾一度认为丙型肝炎是无法治愈的，而今天，新的治疗方法已经为丙型治愈带来了巨变。那么，乙肝治愈方法离我们有多远？本文梅斯医学编辑就2016年乙肝相关研究亮点进行汇总。
【1】清华施一公院士PNAS发表乙肝新成果
来自清华大学的研究人员对抗凋亡蛋白Bcl-2与乙肝病毒蛋白HBx之间的互作进行了结构与生物化学分析，研究结果发布在2月8日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。由伦敦大学学院（UCL）领导的一项研究揭示了乙肝难愈的原因，发现乙肝通过刺激一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能必需的关键营养物质。
在最新的PNAS文章中，施一公课题组报告了HBx的生物化学与结构特征。他们揭示出重组HBx蛋白包含有一些金属离子，特别是铁离子和锌离子。HBx的BH3样模体（110–135位残基）以大大低于Bim或Bad典型BH3模体的解离常数：大约93 μM的解离常数结合Bcl-2。结构分析揭示，与其他的BH3模体相似，HBx的BH3样模体采用了一种两亲性α-螺旋，结合了Bcl-2上保守的BH3结合小沟。不同于螺旋形的Bim或Bad BH3模体，结合HBx BH3样模体的C端部分采用了伸展的构象，使得与Bcl-2的互作大为减少。
这些结果表明，HBx有可能以一种不同于经典BH3-only蛋白方式调节了Bcl-2的功能。（文章详见--清华施一公院士PNAS发表乙肝新成果）
【2】一款乙肝神药有望面世，血清病毒水平可降低99.99%
近日，乙肝药物领域风云再起，美国生物技术公司Arrowhead (NASDAQ:ARWR) 发布旗下乙肝候选药物ARC-520 临床IIb期积极数据，通过与百时美施贵宝（BMS）乙肝药Baraclude (entecavir)联合，用于治疗难治性HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者。结果显示，ARC-520+Baraclude治疗组，患者血清HBV DNA水平可显著降低99.99%，以奇效惊艳了业界。
ARC-520，是一款基于RNA干扰(RNAi)技术设计的药物，通过作用于信使RNA（mRNA）靶点，干扰乙肝病毒逆转录过程，用于治疗慢性乙型肝炎。ACR-520采用了Arrowhead公司独有的Dynamic Polyconjugates输送系统，其原理是通过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，导致病毒无法增殖，然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行清除，实现免疫清除状态（immune clearant state），特征为乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转阴以及有或无血清学转换。（文章详见--一款乙肝神药有望面世，血清病毒水平可降低99.99%）
【3】PLOS ONE：NAPs 用于HBeAg阳性慢乙肝患者效果良好
来自班加班谢赫穆吉布医科大学（Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University）和 Replicor 公司的研究人员共同发布了一项有关核酸聚合物 (NAPs)用于 HBeAg 阳性慢乙肝患者的安全性和临床有效性临床试验，该临床试验结果发表于近日的PLOS ONE杂志上。
研究结果显示，两项研究中 NAP 单药治疗都达到了血清 HBsAg 水平下降 2–7 log ，血清 HBV DNA 水平下降了3–9 log，并出现了anti-HBsAg 抗体(抗体水平在10–1712 mIU / ml 之间)。
在 REP 102研究中，9名进行短期联合聚乙二醇干扰素a-2a或胸腺素α1治疗的患者中有8名的血清 anti-HBsAg 滴度在停药前获得了大量增加。
在停用药物 REP 2055 后52周，8名患者中有3名没有出现病毒血症（HBV DNA > 1000 copies / ml, HBsAg > 1IU / ml ）的反弹，而这3名患者中的2名患者在停药290周和231周后仍是处于病毒被抑制状态。
在 REP 102 研究中，转向联合治疗的9名患者都停用所有药物后，8名患者达到了HBV DNA < 116 copies / ml 在停药后。其中有7名患者出现病毒，时间在停药后第12至123周期间，但有2名患者在135周和137周的随访中仍然保持病毒抑制状态。（文章详见--PLOS ONE：NAPs 用于HBeAg阳性慢乙肝患者效果良好）
【4】ALIMENT PHARM THERAP：乙肝病毒感染清除后，患肝癌风险仍较大！
研究者招募了1346名患有慢性HBV感染的阿拉斯加土著居民，并于1982-2013年间对他们进行随访。他们选取了在随访期间纠正感染的238名慢性HBV感染者（实验组）和未纠正感染的435名（对照组)，并调整了患者的年龄、性别和HBV毒株。
他们尚不清楚为何HBV的清除不影响民众患癌风险，但是他们认为这与许多因素有关。例如,原因之一可能是HBV DNA整合进入肝细胞的基因组发生在病毒感染早期,即便从从血液中清除病毒后DNA整合依旧存在。这说明乙肝病毒DNA的复制和存在对宿主肝细胞具有破坏作用，并增加民众患肝癌的风险。Prabhu Gounder博士指出，这就说明慢性乙肝感染者不能疏忽大意，要进行持续的随访和复查。这项研究发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics。
研究发现，乙肝病毒抗原与核酸在单细胞水平呈现惊人的“马赛克状”分布。研究证实，经过一年以上抗病毒治疗的患者肝细胞内仍存在乙肝病毒的cccDNA。研究组提出在单细胞水平乙肝病毒存在“抗原富集期”“DNA富集期”和“潜伏期”的“三阶段”假说，推测患者体内肝细胞生理水平和病毒复制活跃度的变化可以导致这三个阶段的相互转换。专家认为，该方法可以用来监测慢乙肝患者抗病毒治疗后cccDNA的清除情况，从而为评价抗病毒药物清除病毒的潜力提供了重要的技术平台。（文章详见--ALIMENT PHARM THERAP：乙肝病毒感染清除后，患肝癌风险仍较大！）
【5】快速一览：慢乙肝纤维化的3种无创诊断方法
HBV感染者的抗病毒治疗是根据炎症程度、纤维化程度而决定的。肝纤维化是个动态过程，研究表明，如果肝纤维化得到合理治疗，其病程有可能逆转。世界卫生组织（WHO）乙型肝炎防治指南仍将肝穿刺活组织检查作为诊断肝纤维化的金标准，但也明确指出，由于肝穿刺活组织检查所需要的高成本及其他不利因素，很难广泛开展。
目前，各种无创肝纤维化诊断方法得到推广，包括血清生化指标、影像学诊断方面的肝脏硬度值等。这些无创诊断方法既有助于肝纤维化病情的分级和预后的判断，又有利于患者的诊疗，也会促进抗纤维化治疗手段的发展。临床上最常见的慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化无创诊断方法：FIB-4指数(Fibrosis 4 Score)、APRI评分（AST与血小板（PLT）比率指数）和瞬时弹性成像技术（transient elastography,TE）。（文章详见--快速一览：慢乙肝纤维化的3种无创诊断方法）
【6】ILC 2016：NVR 3-778可安全地降低慢性乙型肝炎患者的HBV DNA的水平
据国际肝脏会议上一项新的报道显示，乙型肝炎病毒核心的抑制剂——NVR 3-778，可安全地减少慢性乙型肝炎病毒感染患者的HBV DNA的水平。
Yuen及其同事对64名HBV患者使用了NVR 3-778，治疗28天。共分了六个剂量组，包括每日100毫克治疗；每日200毫克治疗；每日400毫克治疗；600毫克治疗，每日两次；600毫克，每日两次，并联合聚乙二醇干扰素治疗；聚乙二醇干扰素联合安慰剂。治疗过程中，患者对NVR 3-778的耐受性良好，没有患者停止治疗。
结果发现，治疗后患者体内的HBV DNA水平降低，NVR 3-778联合聚乙二醇化干扰素治疗组患者体内的HBV DNA水平降低的最大（1.97 log IU/mL）。仅使用NVR 3-778治疗的患者中，600毫克治疗组患者体内HBV DNA的水平减少1.72 log10 IU/ml在，仅使用聚乙二醇干扰素治疗组患者体内HBV DNA的水平减少1.06 log10 IU/ml。
大部分患者并未出现严重不良事件，且大部分不良反应事件的程度较轻，并不能归因于NVR 3-778的使用。正如研究人员预期的结果一样，聚乙二醇干扰素治疗的患者并没有出现因聚乙二醇干扰素的使用而出现的不良反应。
此外，研究者还观察到NVR 3-778联合聚乙二醇干扰素治疗的患者血清乙型肝炎e抗原水平的早期减少0.21 log10 IU/ml，仅使用聚乙二醇干扰素治疗的患者则减少了0.27 log10 IU/ml，仅使用NVR 3-778治疗的患者减少了0.33 log10 IU/ml。先前的1期试验研究结果也表明NVR 3-778可降低四组患者血清HBV DNA的水平。
EASL理事会成员Frank Tacke博士说，“这项研究的结果在乙型肝炎患者的治疗上是非常有前景的。医学界一直在寻求可以治愈乙型肝炎的治疗方法，而不是简单地抑制病毒的复制。”但是，需要更多的研究来确认该药物是否真的能够改变目前的治疗策略。（文章详见--ILC 2016：NVR 3-778可安全地降低慢性乙型肝炎患者的HBV DNA的水平）
【7】NEJM：替诺福韦能有效阻断乙肝母婴间垂直感染
北京佑安医院妇幼中心名誉主任潘启安及副院长段钟平带领科研团队，日前揭示出阻断乙肝的关键一步，为众多乙肝妈妈孕育健康宝宝，阻断母婴传播途径找到最终答案。该研究的论文《替诺福韦预防高病毒载量的乙肝孕妇传播乙肝》，于6月16日刊登在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》上，影响因子高达56。
“乙肝目前还不能治愈，而且，抗病毒治疗后仍会存在肝癌风险。”潘启安指出，儿童感染乙肝最常见于母婴传播，如果不做预防，乙肝母亲生出的婴儿，80%～90%会最终变为慢性感染。因此，阻断母婴传播，是减少慢性乙肝感染及肝癌的最有效方法。通过对200名高病毒载量孕妇进行研究，揭示出孕晚期妊娠妇女运用替诺福韦抗病毒治疗，能够将乙肝母婴传播的概率降至5%甚至更低，且对小孩儿生长发育方面无明显影响。
据了解，目前降低乙肝感染率的标准治疗方法，是注射乙肝疫苗和免疫球蛋白。而此次的研究成果，为减少母婴传播提供了重要依据，使乙肝母亲接受更科学的治疗。研究人员建议：乙肝妈妈在怀孕28周时应接受病毒量检测，病毒量高的妇女应在孕30周，开始接受替诺福韦治疗直到生产。同时，婴儿需注射乙肝疫苗及免疫球蛋白。潘启安表示，今后还将通过长期追踪，进一步确定使用该治疗的安全性。（文章详见--NEJM：替诺福韦能有效阻断乙肝母婴间垂直感染）
【8】EBioMedicine：意外发现对乙肝病毒有效的新疫苗
一种新型的抗草花粉变态反应的疫苗（BM32）还能够对抗乙肝病毒感染有效。这次研究由维也纳医科大学病理生理学研究所专家进行，发表在重要期刊EBioMedicine上。
BM32疫苗是基于创新的重组肽-载体技术研发的。相对于其他免疫疗法，该技术对过敏患者的副作用较少。该技术在维也纳医科大学的Rudolf Valenta的主导下进行。
在该研究机构主导的一项IIb期试验中，Carolin Cornelius发现，BM32在预防草花粉变态反应的同时，还能够抵抗乙肝病毒的感染。Cornelius说道，“我们能够证明，在那些之前没有接种过乙肝疫苗的人来说，接种BM32疫苗后对乙肝病毒的有效抵抗率达到了80%。”相关研究人员称，这表明，肽-载体融合蛋白的概念或许在今后开发出改善乙肝的免疫疗法提供新的思路。
Cornelius继续说道，“目前正在对该疫苗是否能够特异抵抗乙肝病毒进行研究。乙肝病毒感染在当今来说十分普遍。全世界有约3.5亿人的血液中携带乙肝病毒。对于已经接种乙肝疫苗的人来说，也有5-10%者不能对该病毒响应。”（文章详见--EBioMedicine：意外发现对乙肝病毒有效的新疫苗）
【9】Am J Gastroenterol：他汀类药物可降低乙肝患者肝硬化风险
研究者进行了一项研究，探究他汀类药物对慢性乙型肝炎发展为肝硬化和失代偿的保护作用。
台湾国泰综合医院医学中心肝病中心的Yi-Wen Huang博士和同事对1997年至2009年台湾健康保险研究数据库的298,761名慢性HBV患者的数据进行了分析。其中有6,543名患者使用他汀类药物，按1:1匹配未使用他汀类药物的对照组。研究者对参与者进行随访，随访时间从开始使用他汀类药物，直到发展为肝硬化失代偿或退出或到研究截止时间。
校正竞争死亡率后，研究者发现，与对照组相比，使用他汀类药物的HBV患者，其肝硬化累积发生率更低(RR = 0.43; 95% CI, 0.34–0.51)，肝硬化失代偿累积发生率也更低(RR = 0.46; 95% CI, 0.34–0.63)。
使用Cox比例风险模型进一步分析表明，校正包括年龄、性别、合并症指数和肥胖在内的多种变量后，他汀类药物仍可降低肝硬化(aHR = 0.51; 95% CI, 0.41–0.63)和失代偿(aHR = 0.53; 95% CI, 0.43–0.65)发生风险。
此外使用降甘油三酯药物的患者，其肝硬化风险也降低；累积剂量在91-365时，aHR=0.46；累积剂量超过365时，aHR=0.2；对于失代偿，两种情况下的aHR值分别为0.61和0.23。
研究者总结说：“他汀类药物可以单独减少慢性乙型肝炎发展为肝硬化和失代偿，并且长时间高剂量的暴露对其的保护作用会更强。”（文章详见--Am J Gastroenterol：他汀类药物可降低乙肝患者肝硬化风险）
【10】复旦大学揭示乙肝病毒“生活方式”
2月23日今天从复旦大学获悉，该校基础医学与临床医学科研人员合作揭示了乙肝病毒在患者体内不为人知的“生活方式”。相关研究成果2月22日在线发表于《临床研究杂志》。
在该校袁正宏研究员指导下，公卫中心科学研究部博士张小楠在bDNA信号扩增技术基础上进行二次开发，成功建立了一种能够在组织水平显示cccDNA分布的原位杂交技术。研究人员将该原位杂交与乙肝病毒主要抗原的免疫组织化学染色结合，获得了病毒核酸与蛋白质的综合图像。令人意外的是，乙肝病毒抗原与核酸在单细胞水平呈现惊人的“马赛克状”分布。研究证实，经过一年以上抗病毒治疗的患者肝细胞内仍存在乙肝病毒的cccDNA。综合前人研究发现和本课题观察结果，研究组提出在单细胞水平乙肝病毒存在“抗原富集期”“DNA富集期”和“潜伏期”的“三阶段”假说，推测患者体内肝细胞生理水平和病毒复制活跃度的变化可以导致这三个阶段的相互转换。
专家认为，该方法可以用来监测慢乙肝患者抗病毒治疗后cccDNA的清除情况，从而为评价抗病毒药物清除病毒的潜力提供了重要的技术平台。（文章详见--复旦大学揭示乙肝病毒“生活方式”）
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