姜黄素抗AD老生常谈？它的衍生物效果更佳!

自噬-溶酶体途径是降解和回收细胞成分的高效方法，包括有毒蛋白的聚集体和受损的细胞器。2020年2月，香港浸会大学Min Li团队在Aging Cell上发表了一篇发现一种新的TFEB(靶向转录因子EB)激活剂姜黄素类似物C1，且有望成为预防或治疗AD药物的文章。文章认为TFEB是自噬溶酶体途径重要的调节剂，而姜黄素类似物C1可直接结合并激活TFEB，增强自噬和溶酶体活性，减少APP、APP C末端片段、Aβ和tau聚集体，从而改善突触和认知功能。

1C1激活TFEB，促进磷酸化tau聚集体的降解，改善P301S小鼠运动功能

作者首先发现，经过C1处理的P301S鼠模运动能力改变，由此检测鼠脑p-tau、总tau等水平，结果表明C1主要减少鼠模脑中不溶性tau聚集体。进而从分子水平探究其作用机制，结果表明C1处理可激活TFEB并促进鼠模大脑自噬和溶酶体的发生，而不抑制MTOR途径。

2C1激活TFEB，降解APP/Aβ，改善5xFAD鼠模的突触和认知功能

经C1处理的鼠模全长APP、CTF-α和Aβ水平下降，TFEB活化，自噬增加，且没有性别差异。同时，作者比对了姜黄素和C1的作用，发现C1在TFEB介导自噬和溶酶体影响时活性优于姜黄素。以上结果表明，C1通过促进鼠模脑内TFEB介导的自噬和溶酶体生物发生而促进APP片段的降解并降低Aβ，改善突触和认知功能。

3C1减弱APP和tau病理，改善3xTg-AD鼠模认知功能

研究进一步探索C1对鼠模的神经保护作用。实验表明，经过C1处理的鼠模在旷场实验、Morris水迷宫实验、空间探索实验显示出优势，且同时确定APP、tau、TFEB和自噬分子变化。结果表明，C1通过促进TFEB介导的自噬和溶酶体生物发生，有效促进APP片段化、Aβ和磷酸化tau聚集体的降解，产生神经保护作用。

图1. C1改善3xTg-AD鼠模的认知功能

4体外实验表明C1通过TFEB降解APP和MAPT/tau

体外实验进一步验证C1的抗AD功效主要由TFEB介导。在过表达APP695的N2a细胞中，C1促进了TFEB的核易位和降低FI-APP、CTF-β。在表达P301L-tau的N2a细胞中，C1降低了总tau，此作用被溶酶体和TFEB抑制。这些结果表明，C1通过TFEB激活促进APP/CTF-β和tau的溶酶体降解。

越来越多的证据表明自噬溶酶体通路(ALP)的缺陷是AD发病的早期机理，ALP的逐步破坏可导致神经元中APP代谢物和tau聚集物的大量积聚，因此TFEB靶向调节ALP是开发治疗神经退行性疾病如AD的一种新型方法。该研究系统评估了C1在AD动物模型中的神经保护作用，且证明C1可通过TFEB促进自噬和溶酶体活性，从而减弱Aβ和tau，预防AD的记忆障碍。