【JCO】两千例研究，大剂量甲氨蝶呤未降低高危侵袭性B细胞淋巴瘤CNS进展风险

HD-MTX的CNS预防

侵袭性B细胞淋巴瘤患者中枢神经系统（CNS）进展或复发的发生率较低但预后极差，其中CNS 进展定义为诊断时无CNS受累的患者出现 CNS 淋巴瘤，可能是孤立的，也可能与全身复发同时发生。CNS进展的风险因素包括MYC 和 BCL2/BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL)，淋巴瘤累及多个和特定结外 (EN) 部位：肾脏、肾上腺、骨髓、子宫、乳腺和睾丸等。识别高危患者的模型中主要是CNS-IPI评分，其包括乳酸脱氢酶 (LDH)、年龄、分期、结外部位数量和ECOG PS，以及肾脏或肾上腺受累，分为低危（CNS-IPI 0-1分）、中危（2-3分）和高危（4-6分），2年CNS进展率分别为0.6%、3.4%和10.2%；但该评分并未包括其他公认的风险因素，包括存在双打击基因重排或累及高风险部位（例如乳房或睾丸）。

然而关于 CNS预防、最佳药物和哪些患者有益仍未达成共识。在淋巴瘤诱导治疗期间或治疗完成后静脉注射大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX，≥3g/m²)广泛使用。据报道可降低 CNS 进展，但缺乏前瞻性数据；尽管国际上建议在高危患者中考虑HD-MTX，但最近对该策略的有效性提出了质疑。由于 CNS 进展仍然是一种不常见的事件，需要大量接受相似治疗的高危患者来检测各预防方法之间微小但有意义的差异。

为了解决这一文献缺口，学者针对2000年至2020年间澳大利亚、亚洲、北美和欧洲23个研究中心诊断为侵袭性 B 细胞淋巴瘤的患者开展了一项多中心回顾性研究，旨在确定大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 是否能有效预防高危患者的 CNS 进展。结果高危大B细胞淋巴瘤患者的2年CNS复发率为7.2%，与既往高危患者中的报道一致，证实HD-MTX未降低CNS 进展风险。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究方法

该研究纳入参研中心连续诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 非特指型伴CNS-IPI 4-6 患者，以及 MYC 加 BCL2 和/或 BCL6 重排HGBL 患者，原发性乳腺/睾丸DLBCL（I期或 II 期），或累及肾脏/肾上腺淋巴瘤的患者（不考虑CNS-IPI）。如果在转化前未接受过治疗，则活检证实转化的惰性淋巴瘤患者（Richter转化除外）可纳入；排除其他侵袭性淋巴瘤亚型；排除诊断时合并CNS受累的患者。

符合条件的患者接受根治性抗 CD20 化学免疫治疗，包括利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙 (R-CHOP) 样和剂量调整依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗 (DA-EPOCH-R) 样治疗。排除接受含剂量强化抗代谢物方案治疗且 CNS 渗透性显著的患者和/或首次缓解时接受自体移植的患者。

主要终点为CNS 进展率。如果 CNS 进展事件为首次淋巴瘤复发，无论是孤立性还是与全身复发同时发生（定义为全身复发前后28天内 CNS 进展），则将其纳入分析。首次复发后的 CNS 受累不被视为终点，因为目的是分析 HD-MTX 在一线治疗中的孤立效应。

对于所有患者(下文称为all-pts)和完成免疫化疗时完全缓解 (CR) 的患者 (下文称为CR-pts) ，在初次侵袭性 B 细胞淋巴瘤诊断时进行时钟启动clock-start分析，以减少永生时间偏倚，因为本研究无法进行意向治疗分析。

研究结果

 共纳入了2418例（all-pts）和1616例 (CR-pts) 患者（图1）。

基线人口统计学、疾病特征和接受的治疗总结见表1。在all-pts和 CR-pts 分析中，接受 HD-MTX 的患者中更高比例在淋巴瘤诊断时接受了正式的 CNS 诊断评估，通过 CSF 分析、MRI或脑±脊柱 CT 或两者兼而有之。两个队列中约半数未进行基线 CNS 评估（表1）。

在进行和未进行 CNS 评价的患者中，all-pts的5年累积 CNS 进展风险分别为7.4%和7.1%（HR=1.2；P=0.43），CR-pts的5年累积 CNS 进展风险分别为6.3%和4.4%（HR=1.56；P=0.10）。

all-pts和CR-pts的PFS和OS见下图。

All-Pts (n=2418)

2418例患者中2016例 (83.4%)为CNS-IPI 4-6（表1）。CNS 预防和 CNS 进展事件的详细信息见表2。中位随访68个月，接受 HD-MTX 治疗的患者中 CNS 进展的风险降低（校正后HR=0.59；P=0.014；校正的因素包括年龄、LDH比值、ECOG PS、EN部位受累和肾/肾上腺受累）；但意味着5年风险仅绝对降低1.6%（6.9% v 8.5%；图2；表2）；校正后CNS 进展的5年风险差异也为1.6%（图3），对应于需要治疗63例患者以预防1次 CNS 复发。对于发生 CNS 进展的患者，当给予和未给予 HD-MTX 时，从诊断至 CNS 进展的中位时间分别为7.4和10.9个月。

完成全身治疗时完全缓解的患者 (CR-pts，n=1616)

对于1616例CR-pts，1282例（79.3%；表1）患者CNS-IPI为4-6。接受的 CNS 预防和 CNS 进展事件的详细信息见表2。HD-MTX组和无 HD-MTX 组之间 CNS 进展的校正后5年风险无差异；5.0% vs 6.5%（校正后风险差异 1.4%；图3）；相应的校正后 HR 为0.74（P=0.30）。HD-MTX 组和无 HD-MTX 组出现CNS进展的患者从诊断至 CNS 进展的中位时间分别为14.4和11.1个月。CNS 复发部位因接受 HD-MTX 而异（表2）。在 CNS 进展患者中，未接受 HD-MTX 的患者中孤立性 CNS 进展更常见 (75.0% v 61.1%)，而其余患者同时发生 CNS/全身复发。HD-MTX 未降低孤立性CNS进展风险或同步CNS/全身进展风险，HD-MTX组与无 HD-MTX 组的孤立性5年 CNS 进展风险分别为3.0%和4.7%（校正后HR=0.62；P=0.17），同步CNS/全身进展风险为2.2%和1.6%（校正后HR=1.12；P=0.82；图4）。在索引时间提前90天的敏感性分析中，HD-MTX组和无 HD-MTX 组的5年 CNS 进展风险分别为4.7%和5.2%。

亚组分析

对all-pts和 CR-pts 进行了亚组分析，以评估 HD-MTX 在预期 CNS 进展风险最高的亚组中的影响。CR-pts 的结果见图5（上半部分），all-pts的结果见下图下半部分。

在CNS-IPI≥5、HBGL伴MYC+BCL2/BCL6、EN部位≥3个以及肾脏、肾上腺或睾丸受累的患者中CNS 进展的5年风险最高。CNS 进展事件几乎只发生在索引日期后2年内，使用 HD-MTX 与 CNS 进展减少无关，除了 HGBL 或 CNS-IPI 4 的CR-pts（图5）。

探索 HD-MTX 剂量影响的两项敏感性分析（每个周期；<3g/m² v ≥3g/m²和累积 HD-MTX 剂量）显示，CNS 进展风险无显著差异。接受嵌入HD-MTX(n=114) 与完成全身治疗后HD-MTX (n=184) 的患者的 CNS 进展风险也无差异（3.5% v 6.6%；校正HR=1.83；P=0.34）。

在未接受 HD-MTX 的患者中探索了 IT-MTX 的影响，与 CNS 进展风险降低无关。接受 IT-MTX(n=505) 与未接受 CNS 预防的all-pts（n=1488）的5年 CNS 进展风险分别为8.0%和8.5%（校正HR=0.87；P=0.46），在接受 IT-MTX(n=355) 与未接受 CNS 预防（n=905）的CR-pts患者中分别为5.4%和6.7%（校正HR=0.64，P=0.13）。

最后，对接受 R-CHOP 样疗法和 DA-EPOCH-R 样疗法的all-pts和 CR-pts 进行单独分析（图5），接受 DA-EPOCH-R 样疗法和 HD-MTX 的 CR-pts 中有0/39出现 CNS 进展。

总结

该回顾性研究纳入2418例all-pts (HD-MTX；n=425) 和1616例CR-pts (HD-MTX；n=356)。all-pts中83.4%的 CNS 国际预后指数为4-6。接受 HD-MTX 治疗的患者 CNS 进展风险较低（校正HR=0.59；P=0.014），但当限于 CR-pts 时，该显著性未保留（校正HR=0.74；P=0.29），5年校正风险差异为1.6%（all-pts）和1.4%（CR-pts）。亚组分析的效力不足以得出关于 HD-MTX 在个体高危临床情况下疗效的明确结论；然而在所有高危亚组中，HD-MTX均未明显降低 CNS 进展风险。

总的来说，在这项大型研究中，接受 HD-MTX 的高危患者2年 CNS 进展风险为7.2%，与既往报告的高危队列的进展风险一致，使用 HD-MTX 未降低CNS 进展风险。

参考文献

Lewis KL, et al.High-Dose Methotrexate as CNS Prophylaxis in High-Risk Aggressive B-Cell Lymphoma.J Clin Oncol . 2023 Oct 5:JCO2300365. doi: 10.1200/JCO.23.00365.