世界癌症日•观点｜“改造”化疗——从杀伤到适应共存

也许做医生做久了，也许医生职责所使，在医疗工作中，每遇到特殊病人、特殊疾病或特殊场合，常常心中久挂不下，甚至震撼不已。

那是两个月前的一天，我的门诊日。刚到医院，胸科病区医生就来电话，要我无论如何去ICU看一病人。这是一位来自印尼的肺癌患者，病史如下：

男性，51岁，2015年8月当地医院诊断为右肺癌并双肺、骨多发转移，病理为腺癌，基因EGFR19外显子突变。予以培美曲塞-卡铂联合化疗，每3周为一个周期，共6周期。

肿瘤进展，改口服易瑞沙治疗了三个月，不见好转，改特罗凯治疗，两个月 。肿瘤继续进展，停特罗凯，改口服AZD9291(奥斯替尼)(第三代EGFR突变体抑制剂 )。

2016年8月20日，患者因呼吸困难，急诊住入我院。检查发现颈部淋巴结肿大，压迫气管，予以气管切开;CT显示双侧肺弥漫性磨玻璃状伴网状结节影，考虑靶向药所致的间质性肺炎合并肺部感染。予以抗感染、甲强龙等对症处理，症状稍改善，但仍无法脱离呼吸机。

患者激动地拉住我的手，让护士用棉签封住气管套管口，憋着气，断断续续地说：“我想活下去 ……”我强装轻松，唯一能做的似乎就是几句“安慰”——一个医者最心痛的无奈。

我心情沉重地离开ICU，来到门诊诊室，那里已有两个人在等待。一见我，坐着的男子就站起来， 紧紧地握住我的手说：“我们从哈尔滨坐了40个小时的车，终于见到你了，很高兴。”我问：“谁是病人?”他说：“我呀!肺癌，已经两年多了。”

看着他膀大腰圆、红光满面、精神矍铄，我有些迟疑地说：“你是肺癌?”刚才ICU病人给我带来黯然阴影尚未消去。他笑了，介绍身旁的年轻人，“这是我儿子，大学毕业，是他硬叫我来找你的。他从网上买了你的《与癌共存》一书，我看了几天。我就是在‘与癌共存’!”

他的病史很简单：62岁，农民。2014年8月，有些咳嗽，在当地医院接受CT检查，发现左肺门肺癌，伴肺门淋巴结转移。病理活检：中低分化腺癌。未见到基因检测结果。

我问他有无接受化疗?他说：“化疗了3个周期，一是反应大，吃不消，二是钱太多，花不起，就停了。以后断断续续吃中药，直到现在。” 我看他带来的CT，在左肺门部有一块3厘米大小的阴影，伴肺门淋巴结肿大和左上肺肺不张，第三、四肋骨和第五胸椎有转移。他说：“徐大夫，我已活了两年了，一直很开心。你放心，我希望不高，就希望用冷冻将我那个瘤子冻掉，再活两年。”

两个肺癌病人，同样是腺癌，同样接受了化疗。第一位接受了“最大耐受剂量”的标准疗程化疗，还接受了针对EGFR突变最好的靶向药，但结局十分悲惨;第二位只接受3个周期非标准化疗，却“很开心”地活了两年。

癌症最大的特点是异质性，同一种癌症，在不同人身上，因为基因及其表达、微环境的差异，可表现出疾病进展和对治疗反应的千差万别。仅就上述两位患者的治疗，难以断定孰是孰非。

但是，由于我们面对的是具体病人，每个病人的生死都应该是临床医生最关心的事，因此，应用“最大耐受剂量”的“严苛”治疗是否是现代肿瘤治疗策略的错误，对这种传统化疗在理论上是否要重新认识，在方法学上是否需要“改造”，已经成为肿瘤学界最为关注的课题。

事实上，目前许多肿瘤学家在原则上已经认同，旨在“控制”癌症的治疗方法，可能比试图“治愈”癌症更有效。

美国Moffitt癌症中心(Moffitt Cancer Center)分子肿瘤学专家Robert Gatenby 说：“根治转移癌是非常困难的。除了何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌和急性髓系白血病，使用高强度的严苛化疗可以治愈，对于很多其他的癌症来说，要根除其数量大、多样化且高度适应性的癌细胞，是一个艰巨的挑战。”

Robert Gatenby 设立了一个目标：帮助病人与癌共存。他说他见过太多癌症复发的病人，觉得这不像是个生物问题，更像是一种“诅咒”。无论你多努力，癌症总会卷土重来。

于是，他换了一个思路，从达尔文进化论的角度去思考癌症，建立了探讨癌症最佳治疗策略的数学模型，结果证明：给予患者最大剂量的化疗，即“消灭战略”(“Kill”Strategy)，以杀死最多的肿瘤细胞，实际上导致了适得其反的效果 。

肿瘤会进化，癌细胞会相互竞争而产生“选择”。在接受治疗以前，肿瘤内部就存在对化学物敏感的和抵抗的两种癌细胞，由于利用能量和占据“领地”的竞争，两者相互处于对立抑制状态。

高剂量化疗药的严苛治疗，消灭了敏感细胞，也消除了“竞争者”，抵抗性细胞通过“选择”，从抑制状态转为快速生长。这就是为什么传统化疗后肿瘤可以缩小，但为时短暂，一段时间后往往更快速生长的原因(见附图)。

附图：肿瘤内有两类癌细胞，分别对化学药物天生敏感或抵抗(耐药)。第一列：在未给予治疗的肿瘤内，抵抗性癌细胞处于劣势，敏感性癌细胞通过占据能量和“空间”，遏制抵抗性癌细胞生长;第二列：如果采用较小剂量和短疗程化疗，目的是稳定而不是消灭癌肿，即采取“遏制战略”( “Containment” Strategy)，部分敏感性癌细胞仍保存，则可遏制抵抗性癌细胞生长，虽然最后敏感性细胞仍生长，但肿瘤增大缓慢，从而让患者“带瘤生存”;第三列：如果采取“消灭策略” (“Kill” Strategy)，敏感性癌细胞几乎全部被消灭，抵抗性癌细胞获得“解放”，从而快速生长，最终导致肿瘤增大、扩展

基于上述原理，Robert Gatenby和他的团队，通过数学模型发展了一种化疗新策略，不是采用最大耐受剂量杀灭敏感性癌细胞， 而是使用“遏制战略”，给予短程治疗，根据临床反应确定化疗剂量和应用时间，维持一定数量的残存敏感性细胞，利用细胞群之间的竞争，抑制抵抗性细胞无节制生长，目的在于延续生存期，阻止疾病进展。他们将这种化疗方法称为适应疗法(Adaptive Therapy)。

2016年 《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志发表一篇适应疗法的临床前研究结果，报道在三阴和ER+乳腺癌鼠模型给予紫杉醇治疗的研究。

该研究按用药剂量分为三组：第一组采用标准最大剂量;第二组采用适应性剂量，给药次数与第一组相同，但剂量依肿瘤反应而定;第三组采用剂量相同，但当肿瘤对治疗发生反应时，即停用。

结果：三组在治疗初期，肿瘤生长均减慢，但第一组一旦治疗停止或第三组暂停用药后，肿瘤迅速重新生长。而第二组肿瘤长期保持稳定， 老鼠生存期明显长于另外两组。该研究显示，第二组应用适应疗法时， 肿瘤内血管密度和血流量增加，化疗药更多地进入肿瘤内，控制癌细胞侵袭。

适应疗法受到许多专家的支持。美国Arizona 州立大学生物学家Carlo Maley认为，适应疗法立足于维持药物敏感细胞和抵抗细胞治疗的平衡，是“癌症生物学最激动人心的进步”。

著名自由科学作家Cassandra Willyard 在2016年《自然》(Nature 532, 166–168)杂志上发表长文，题目是“癌症治疗：进化路径”，指出：“如同其他生命体一样，肿瘤也面临着自然选择规律支配”，呼吁临床学家“必须通晓这一原理的应用”。

如果用适应疗法的观点解释前述两例患者的治疗，显而易见，第一例患者使用的是“消灭战略”，用最大剂量化学药物，包括分子靶向药物，消除了“敏感”细胞，却助长了“抵抗”细胞，而使得肿瘤快速扩展;第二例患者没有接受“正规”化疗，虽然并非预先设计，却歪打正着，实施的是“遏制战略”，保持了“敏感”细胞和“抵抗”细胞的平衡，从而“与癌共存” 。

“洋为中用”。适应疗法，这一由外国学者提出化疗策略和方法，与汤钊猷院士在《中国式抗癌》中主张的“消灭与改造”并举的观念不谋而合。汤院士引用《孙子兵法》，主张治疗癌症“百战百胜，非善之善也”，应该“善守者藏于九地之下”，按照病人情况，“利合于主”。适应疗法正是适应了病人的病情和反应，“以人为本”。

将适应疗法引入临床治疗实践，是化疗“改造”的范例，或许是化疗焕发“青春”的重要举措。

原标题：世界癌症日•观点｜“改造”化疗

相关文献：

Brown J, Cunningham JJ, Gatenby RA. Aggregation Effects and Population-based dynamics as a source of therapy resistance in cancer. IEEE Trans Biomed Eng. 2016 Nov 1. doi: 10.1109/TBME.2016.2623564.