Leukemia：大B细胞淋巴瘤CD19-CAR-T治疗失败后的一线治疗及结局

CD19-CAR-T

CD19-CAR-T改变了复发/难治性大B细胞瘤淋巴瘤（r/r LBCL）的治疗格局，达到前所未有的70%高缓解率，然而仍有60%的患者会在CD19-CAR-T治疗后最终复发或进展。在这种情况下，Polatuzumab、tafasitamab、塞利尼索和 loncastuximab 已获得 FDA 批准，而免疫检查点抑制剂、来那度胺、双特异性抗体、研究性 CAR-T 产品和异基因造血细胞移植以及挽救性化疗则是额外的选择。

但问题在于，目前还不清楚CAR-T 暴露后应该如何利用上述治疗手段。有小样本研究报告了治疗 CAR-T 细胞治疗后复发的经验，但治疗策略各不相同。

为了报告 CD19-CAR-T 治疗后复发或进展的 LBCL 患者的特征和结局、分析CAR-T 治疗后一线干预的缓解和总生存期，识别不良结局的风险因素，并开发 CAR-T 治疗后接受治疗患者的死亡风险分层模型，纪念斯隆凯特琳癌症中心Miguel-Angel Perales和Roni Shouval教授等开展了一项回顾性观察性分析，共纳入两家中心305例CD19-CAR-T 治疗的LBCL患者，其中182例疾病复发或进展，135例接受了后续抗癌治疗。研究结果近日发表于《Leukemia》。

研究设计

作者回顾性分析纳入了2016年4月至2021年5月期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）和Sheba医学中心（以色列）接受CD19 CAR-T细胞治疗的成人（年龄≥18岁）r/r LBCL患者（图1A），CD19-CAR-T 产品包括：axicabtagene ciloleucel (axi-cel)、tisagenlecleucel (tisa-cel)、lisocabtagene maraleucel (liso-cel)或POC CD28 为基础的产品 (NCT02772198)。

研究结果

患者特征及结局

两家中心共有305例患者（表1）接受了 CD19-CAR-T 治疗 (axi-cel [n= 116，38%]；tisa-cel [n= 83，27%]；lisocel [n= 28，9%]；POC-CAR-T [n= 78，26%])，中位年龄为63岁，LBCL 的主要组织学亚型为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤非特指型 (n= 236，77%)。大多数 (211，69%) 既往接受过≥3线治疗，125例患者 (41%) 接受> 3线线治疗，大多数为III–IV期 (216，71%)，分别有134例 (44%) 和43例 (14%) 患有原发性难治性疾病和大包块肿瘤（存在任何单个直径> 10 cm的包块）。

分别有76%和32%的患者发生任何级别的 CRS 和ICANS， 33%和23%为重度（≥2级）CRS和ICANS。大多数患者对 CAR-T 治疗有反应（最佳ORR为67%，其中48% CR、19% PR）。CAR-T 产品特异性毒性和缓解见下表。

中位随访20个月，CAR-T后1年OS和EFS率分别为62%和29%（图1B），1年累积复发或进展率为63%（图1C）。

CAR-T后EFS的预测因素

作者在单变量分析中筛选了候选预测因素。将符合P<0.1显著性标准的受试者引入多变量 Cox 回归模型（表2）。结果发现，非生发中心淋巴瘤（HR= 1.43；P= 0.026）、单采前原发难治性疾病 (HR= 1.64；P= 0.003）、CAR-T前 LDH 升高 (HR= 1.89；P< 0.001）、CAR-T 输注时存在活动性疾病（相对于完全代谢缓解，PR HR= 1.90，SD/PD HR= 3.32；总体P= 0.012）是EFS的负面影响因素；除这些传统风险因素外，Tisa-cel的治疗失败风险也高于axi-cel (HR= 2.03；P= 0.005)。

CAR-T治疗失败时的疾病特征

在182例 CAR-T 后疾病复发或持续的患者中，51%的患者为 CAR-T 难治性疾病，49%的患者最初对 CAR-T 有反应但随后复发。77例患者进行了组织活检以确认疾病持续或复发。由于抗原逃逸是 CAR-T 耐药的潜在机制，作者评估了52例肿瘤活检组织中的 CD19 表达。有趣的是，CD19表达（图2A）仅在3/52(6%) 中缺失，而其余样本为dim (14/52，27%) 或正常 (35/52，67%) 表达。

作者比较了 CAR-T 后难治患者与复发患者的基线特征，以确定可能与 CAR-T 治疗失败类型相关的特征（图2B）。结果发现单采前的原发难治性疾病是各组之间唯一不同的CAR-T前因素：CAR-T难治性人群中的百分比更高 (58% vs. 36%，P= 0.003，见图2B红框)。

为进一步明确这两种疾病（难治VS复发）对 CAR-T 反应模式之间的差异，作者研究了 CAR-T 输注后的额外变量。与复发组相比，难治性组患者在疾病评估时更容易出现新的疾病累及部位 (14% vs. 30%，P= 0.017)。CAR-T耐药患者在疾病进展时的 CD19 表达与疾病复发患者相似，无论考虑表达类别（缺失/dim/正常；P= 0.88）还是 MFI 比值（相对于参考值）作为连续协变量 (P= 0.60)。总的来说，本研究结果表明，疾病耐药和复发都是 CAR-T 治疗失败的常见模式，需要更好的生物标志物来描述它们之间的生物学差异。

CAR-T治疗失败后的治疗

CAR-T 后复发或稳定/进展的182例患者中，135例患者 (74%；图1A) 在 CAR-T 输注后接受后续抗癌治疗，CAR-T 输注后中位时间为83天。大多数患者 (75/135，56%) 是在 CAR-T 缓解(CR 32%，PR 24%)后因疾病复发接受治疗；其余患者 (60/135，44%) 则是因 CAR-T 未缓解接受治疗。

在 CAR-T 治疗失败后接受进一步治疗的患者中，总缓解率为39% (CR 20%；PR 19%)。CAR-T后疾病进展或稳定的患者从 CAR-T 至下一线治疗的中位时间短于最初缓解然后复发的患者（50天 vs. 123天，p< 0.001）。从CAR-T 后一线治疗开始的中位随访时间为15个月，治疗后中位OS 和EFS分别为8.5个月和1.9个月（图3A），这些不良结果强调了迫切需要改善 CAR-T 后需要抗癌治疗的患者的治疗现状。

CAR-T 后的一线治疗采用了多达30多种不同的治疗策略，按主要药物类别或药物对治疗进行的分组见下表。

主要治疗类别（图3B）包括polatuzumab为基础(n= 29)、化疗（n= 17；蒽环类药物或铂类为基础）、来那度胺为基础(n= 15)、受累部位放疗 (ISRT) 单独治疗 (n= 15) 和BTK抑制剂为基础 (BTKi；n= 14)。治疗分配由治疗医生自行决定，并因研究中心而异；局部疾病主要给予单独ISRT（图3C）。

不同治疗策略的患者特征存在有意义的差异：化疗组更侵袭性疾病特征更多，如大包块疾病、单采前原发难治性疾病和对 CAR-T 的缓解率较低；与其他治疗组相比，接受来那度胺治疗的患者年龄更大、治疗线更多，同时 CAR-T 缓解更佳、治疗前 LDH 更低（即CAR-T后治疗的给药前）；接受 polatuzumab 和BTKi 为基础策略的患者通常年龄<60岁，其中超过70%的患者治疗前 LDH 升高。全身治疗的 CR 率从化疗的0%到以来那度胺和 polatuzumab 为基础的30%以上（图3D）。

最常见的全身治疗策略治疗后的一年生存率范围，介于 BTKi 的 21%、化疗的 25%至来那度胺为基础治疗的69%（图3E）。Polatuzumab 为基础的策略可实现48%的ORR (CR n= 10/29[34%]，PR n= 4/29[14%])，但缓解未转化为治疗后1年 OS 延长 (37%)。考虑到治疗后 OS 率的差异，作者进行了探索性分析以对比主要的治疗策略。在按中心分层并校正治疗选择的潜在驱动因素（包括年龄、治疗时 LDH 和既往 CAR-T 应答）的多变量 Cox 回归模型中，与标准化疗相比，来那度胺为基础的治疗与治疗后 OS 改善相关 (HR= 0.25，P= 0.027)。表明新药可在 CAR-T 治疗失败后诱导缓解。

CAR-T后的风险分层系统

鉴于 CAR-T 治疗失败后一线治疗后的结局较差，作者试图确定此时死亡率的关键预测因素，在单变量和多变量 Cox 回归模型中研究了疾病、患者和治疗相关特征与治疗后 OS 之间的相关性。在单变量分析中，高龄（> 65岁）、单采时病变体积较大、治疗前 LDH 升高、CAR-T至治疗之间的时间较短（<100天）、治疗时疾病分期较晚和 CAR-T 难治是治疗后 OS 较短的候选预测因素（表3）。

CAR-T失败后一线治疗OS的多变量 Cox 模型（包括候选预测因素）证实了大包块疾病 (HR= 2.27)、年龄较大 (HR= 2.65)、LDH升高 (HR= 2.95) 和 CAR-T 难治(HR= 2.33)的独立相关性。为了对这些患者的死亡风险进行分层，作者提出了包括这4个因素（单采前大包块疾病、CAR-T难治、年龄> 65岁和治疗前LDH）的预后系统，分为0-1个因素与≥2个因素，1年生存率分别为56%和19%（图3F）。

结论

本研究通过305例接受CD19-CAR-T治疗的LBCL患者中， 182例疾病进展/复发患者的数据，填补了与 CAR-T 治疗失败患者结局和后续治疗相关的知识缺口。本研究也反映了 CAR-T 后淋巴瘤持续存在的令人沮丧的后果，并强调了仍存在的未满足需求。尽管如此，新药在 CART 暴露后仍可显示出活性，值得进一步探索。最后，作者提出了一种预后工具来识别 CAR-T 后早期死亡风险最高的患者，可能有助于对患者进行分层，以便未来在 CAR-T 后中进行研究。

参考文献

Tomas AA,et al.Outcomes of first therapy after CD19-CAR-T treatment failure in large B-cell lymphoma.Leukemia . 2022 Nov 5. doi: 10.1038/s41375-022-01739-2.

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