始于循证，终于临床，抗风湿神药甲氨蝶呤皮下注射优化治疗

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身性自身免疫疾病，具有病程绵长、致残率高等显著特征，给每一位患者、家庭乃至社会都带来了严重影响¹。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX），这一历经75年临床考验的经典药物，自1988年被正式批准用于治疗RA以来，至今已广泛运用超过35年²，并已成为RA治疗的锚定药物³。

随着医学研究的深入和临床实践的积累，MTX的给药途径、起效时间以及治疗领域也在不断地变化与拓展，使得这一“老药”重新引起了医学界的广泛关注和深刻思考。为了更新和拓宽我们对MTX的观点和理念，梅斯医学特此邀请中山大学附属第一医院免疫科创始人/退休主任医师杨岫岩教授，分享他在这方面的宝贵知识和经验。

理念更新：MTX预充针是未来的风向标 

Q1：甲氨蝶呤皮下注射与口服在疗效上是否有差距？在转为皮下注射的给药方式后将给临床带来哪些影响？

杨岫岩教授：在MTX治疗RA的早期阶段，医学研究普遍认为MTX的口服、注射两种给药途径在疗效上并无显著差异。但临床实践中却观察到了完全不同的结果。许多RA急性期患者在使用口服MTX后疗效不佳,而改用注射MTX后症状得到了显著改善,部分患者甚至在用药次日就感到关节肿痛缓解。20世纪90年代末,我曾接诊过一位成人斯蒂尔（Still）病患者。该患者持续发烧长达一个月左右,即使同时使用口服MTX和非甾体抗炎药也无法退烧。在我的建议下,患者将口服MTX改为注射剂型,当晚体温就恢复到了正常水平。

除了临床经验外，诸多文献也指出了注射MTX优于口服MTX。2008年，德国的一项多中心随机双盲的IV 期临床对照试验首次发现，接受皮下注射MTX的患者在治疗的第24周时，ACR20反应率达到78%，而口服MTX组为70%，在ACR70反应率上，注射组为41%，口服组为33%⁴（图1）。这项研究不仅突显了皮下注射MTX在提高治疗效果方面的潜力，也进一步证实了我在同年《中华医学杂志》上发表的观点，即“MTX的注射给药方式优于口服”⁵。

图1 在治疗第24周 (全分析集)，根据美国风湿病学会20%改善 (ACR20)，50%改善 (ACR50) 和70%改善 (ACR70) 标准达到缓解的患者百分比

当时国际上不仅注意到注射MTX的疗效优于口服，且注射型MTX主要采用皮下注射，而国内则主要采用静脉注射，虽然两种给药途径具有同等的疗效，但后者明显地增加了患者的不适感、治疗风险以及医疗成本，包括护士的工作量和注射费用⁵。2010年，我有幸在欧洲风湿病学年会上目睹了德国研发的“MTX预充针”的首次展出。会后我随即发文提到“随着自注型MTX的问世，风湿免疫病患者将能像糖尿病患者自注胰岛素一样自注MTX，使得治疗过程更加简单方便”⁶。经过13年的等待，10mg和15mg小规格的MTX预充针才终于在国内问世，这不仅是抗风湿药物治疗领域的一大进步，更是引领未来治疗趋势的重要风向标。

图2 2010年发表的甲氨蝶呤新剂型前瞻⁶

打破认知：MTX预充针安全性良好

Q2：如何评价甲氨蝶呤注射液在国内应用的普及程度以及临床对其安全性认识？甲氨蝶呤治疗RA最佳剂量的确定对其安全性有何影响？

杨岫岩教授：MTX最初作为一种抗癌药物身份问世的药物，于1948年就开始被用于治疗急性白血病。在治疗肿瘤方面，其使用的剂量通常高达 1000-3000mg/次。1970年代MTX受FDA批准用于治疗银屑病，而当时推荐治疗银屑病的剂量为50mg，在此剂量下患者在治疗期间容易出现不同程度的不良反应，也因此MTX在皮肤科的认可受到了一定程度的限制，没有普及应用⁷。

直到1988年FDA批准MTX用于治疗RA，其推荐的剂量范围才大幅降低至7.5-30 mg/周⁸，仅为抗癌治疗剂量的1/100。同时，大量文献证实了MTX的不良反应与剂量相关。一项回顾性研究显示，在小剂量使用MTX的情况下，药物的安全性得到显著提升，患者不良反应的发生率显著降低，且长期耐受性表现良好⁹（图2）。随着全球有关MTX治疗RA的长期随访报道陆续公布，医学界对MTX安全性的认识也在持续深化，MTX逐渐被认为是一种安全、有效的抗风湿药，在RA治疗中发挥着重要作用¹⁰。

图3  MTX不良反应的发生率随服用剂量的增加而升高¹⁰

当MTX预充针用于抗风湿治疗时，每次剂量仅为10-30mg，小剂量用药不仅确保了药物的安全性，还大大提高了患者的依从性。患者在家中即可轻松自行完成注射，这无疑为长期的疾病管理提供了极大的便利²。此外，MTX预充针已在国外上市13年，其安全性和有效性得到了多年临床实践的广泛验证，患者在家中自行注射MTX的可行性得到了充分确认，这一经验也为MTX预充针的安全性提供了有力的依据。

经典重塑：MTX已然成为免疫抗炎治疗的主流药物

Q3：除了银屑病和类风湿关节炎外，小剂量的甲氨蝶呤还可用于哪些疾病？在整个免疫抗炎治疗的宏观系统中，甲氨蝶呤和生物制剂扮演的角色是什么呢？

杨岫岩教授：除了RA外，小剂量的MTX还可用于脊柱关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）、皮肌炎（Dermatomyositis，DM）、血管炎、克罗恩病（Crohn's disease ，CD）等。

在CD的应用中，MTX是一种诱导和维持CD缓解均有效的药物，通常是用于对硫唑嘌呤类或生物制剂抵抗或不耐受的活动期或复发的CD患者。有研究还显示，用于治疗CD时，皮下注射MTX也优于口服MTX¹¹。在成人Still病中，MTX可作为“激素助减剂”，用于激素减药困难的患者¹²。在SLE的治疗当中，MTX则可作为“轻中度”SLE的首选免疫抑制剂¹³。

基于以上发现，MTX已然成为治疗非感染性关节炎的基石，并且可作为SLE等系统性免疫病的主流药物。我们可以将免疫性炎症的整个过程，形象地比喻为一棵大树，其中，茂盛的叶子是炎症，树根是炎症起源的干细胞，树干树枝则是各种免疫细胞、细胞因子和炎症因子等。故作用于免疫性炎症的药物，如细胞毒免疫抑制剂则主要针对“主干”，即作用于免疫细胞；生物制剂则对“小树枝”发挥作用，即仅阻断免疫炎症过程中的某个细胞因子。因此，当生物制剂与MTX联合使用时，标本兼治，或许才能发挥更好的抗炎效果。

小结

MTX作为一种历史悠久的药物，在治疗RA方面已被确立为锚定药。通过多项研究及临床实践的验证，注射MTX相较于口服给药在疗效上更为优越。随着MTX预充针的上市，其简便性、安全性以及较高的患者依从性将使RA患者的用药方式将迎来重大变革。

除此之外，MTX在风湿免疫领域的应用远不止于此，它被广泛认为是非感染性关节炎治疗的基石药物，以及SLE等系统性免疫疾病的主流治疗药物。在风湿免疫性炎症的临床治疗中，MTX的地位举足轻重，堪称不可或缺的“神药”，可为患者带来更高获益，以守护更多患者的健康福祉。

参考文献：

[1]海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会慢病管理学组,类风湿关节炎慢病管理专家指导建议.中华内科杂志,2023，62(11) : 1256-1265.

[2]Tan N, Hsu CJ, Mo HY, Yang X, Wei JC. Methotrexate injection: An old drug with a newly developing landscape. Int J Rheum Dis. 2023 Dec;26(12):2366-2370.

[3]Kameda H, Yamaoka K, Yamanishi Y, Tada M, Koike R, Nakajima A, Fusama M, Fujii T. Japan College of Rheumatology guidance for the use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: Secondary publication. Mod Rheumatol. 2023 Dec 22;34(1):1-10.

[4]Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, Währisch J, Hanke P, Demary W, von Hinüber U, Rockwitz K, Heitz W, Pichlmeier U, Guimbal-Schmolck C, Brandt A; MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008 Jan;58(1):73-81. doi: 10.1002/art.23144. PMID: 18163521.

[5]杨岫岩,应继续重视经典的缓解疾病抗风湿药.中华医学杂志,2008，88(27) : 1873-1873.

[6]邱茜,杨岫岩,经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念.中华内科杂志,2010，49(10) : 820-820.

[7]高翔,杨岫岩.甲氨蝶呤脉冲疗法的毒副作用及其防治[J].国外医学(内科学分册),1996,(10):417-420.

[8]甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识.中华内科杂志,2018，57(10) : 719-719. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.10.005

[9]于萍,任立敏,王秀茹,等. 甲氨蝶呤在国人类风湿关节炎治疗中不良反应的调查及分析.中华风湿病学杂志,2010，14(08) : 550-550. 

[10]梁柳琴,杨岫岩.甲氨蝶呤:安全、有效、价廉的抗风湿药──风湿性疾病治疗学(5)(待续)[J].新医学,2001,(05):309-311.

[11]Turner D, Doveh E, Cohen A, et al. Efficacy of oral methotrexate in paediatric Crohn's disease: a multicentre propensity score study. Gut. 2015;64(12):1898-1904. doi:10.1136/gutjnl-2014-307964

[12]杨岫岩,连帆,杨岫岩,连帆.成人斯蒂尔病诊治的临床思维.中国药物与临床,2004,4(3):176-177.

[13]Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):736-745. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089