盘点：基孔肯雅热近期重要研究一览

基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒引起的一种急性传染病。该病毒病过去主要分布在非洲、南亚、东南亚热带和亚热带地区。近年来，随着全球变暖和现代交通工具等因素，该病毒疫情呈不断暴发和蔓延的趋势。2005年以来疫情在东南亚和南亚地区再度暴发，2007年疫情传播至欧洲，2013年疫情开始在加勒比海地区、美国以及南美洲等地暴发流行，造成了数百万人感染。人感染该病毒后可致急性或慢性的外周关节痛或关节炎，严重时致人死亡，目前尚无特异性的治疗方法和疫苗，使得该病毒引起人们的广泛关注，也是重要的全球性公共卫生问题之一。那么近期基孔肯雅热研究有哪些呢？请随梅斯小编一起来回顾一下：

【1】       Cell：中国科学家破解基孔肯雅病毒入侵机制

doi. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.008

病毒侵入细胞的第一步依赖于病毒囊膜蛋白与宿主受体的相互作用。过去的研究认为，CHIKV等多种致关节炎甲病毒囊膜表面含有80个三聚体形式的刺突E蛋白，每个三聚体由三个E1/E2二聚体组成，其中E1蛋白参与膜融合，E2蛋白参与受体的结合。近来研究报道表明，基质重塑相关蛋白8（Matrix remodeling-associated protein 8，MXRA8）分子是CHIKV等多种致关节炎甲病毒的受体。MXRA8是一种在上皮细胞、髓细胞及间充质干细胞表达的黏附分子，广泛分布于形成软骨、肌肉和骨骼的细胞表面。但是，MXRA8分子如何介导病毒入侵却是未解之谜。

高福团队深入研究了MXRA8分子介导CHIKV的入侵机制。首先，他们利用结构生物学的技术和方法解析了小鼠MXRA8（mMXRA8）的晶体结构，表明MXRA8分子胞外段由两个免疫球蛋白（Ig）样结构域构成，但其两个Ig样结构域呈现独特的拓扑结构。结构域1（D1）由两个不连续的片段构成，而结构域2（D2）插在了D1的两个片段之间，这导致D1和D2之间有两个柔性铰链（Hinge loop）连接，这与以往所有报道的含有两个Ig样结构域的蛋白都不同。因此，他们首次提出MXRA8是一种新型的Ig样受体分子，并具有独特的拓扑结构及结构域间组装形式。MXRA8因其独特的拓扑结构排布而与其他I型跨膜蛋白不同，其N端D1结构域不是远膜端结构域，而实为近膜端结构域。在复合物结构中，MXRA8的D1结构域深深地插入到CHIKV三聚体刺突E蛋白的“峡谷”中，这就需要近膜端的颈部区有足够的长度和柔性。

 通过一系列MXRA8茎部区截短体和病毒及细胞水平功能实验发现，MXRA8中长达48个氨基酸的茎部区为病毒入侵所必需，其足够长且具有柔性，被病毒利用作为受体入侵细胞。

 此项研究首次揭示了致关节炎甲病毒CHIKV与MXRA8受体相互作用机制，证实了MXRA8是一种具有独特的拓扑结构及结构域间组装形式的新型Ig样受体分子，并发现了此类致关节炎甲病毒和受体相互作用是一种新型的病毒-受体结合模式。这些研究结果为新型疫苗及广谱中和抗体的研发提供了理论指导，为抗病毒药物设计提供了新靶点。

【2】       Lancet：基孔肯雅热疫苗MV-CHIK疗效显著

doi. 10. 10.1038/s41564-019-0385-x.

基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒引起的一种急性传染病，近日研究人员考察了麻疹媒介基孔肯雅减毒活疫苗(MV-CHIK)的安全性、耐受性以及免疫原性。

本次研究为II期临床研究，18-55岁的健康志愿者参与，随机接种MV-CHIK、对照疫苗（荨麻疫苗）以及荨麻+MV-CHIK疫苗，主要终点为免疫1-2次后28天抗基孔肯雅病毒中和抗体含量。

263名患者参与研究，其中对照疫苗组34人、MV-CHIK组195人，而荨麻+MV-CHIK疫苗组34人。在1-2次免疫后，所有接种MV-CHIK的志愿者体内均检出抗体，平均几何滴度12.87-174.80，血清转化率在50.0%-95.9%之间。组间不良事件率相近，未发生严重不良事件。

研究认为MV-CHIK疫苗表现出良好的安全性、耐受性以及免疫原性，成为预防基孔肯雅热的潜在手段。  

【3】       Cell Rep: 细胞受体Mxra8促进致关节炎类甲病毒的致病性

doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.105

由蚊子传播的基孔肯雅病毒(chikungunya virus，CHIKV)是披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒属（Alphavirus）的成员，可引发严重的关节炎。甲病毒属成员主要分为两大类：一类可致关节炎（arthritogenic）如基孔肯雅病毒；另一类可致脑炎（encephalitic）如委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）等。致关节炎类病毒主要靶向感染关节等组织。基孔肯雅病毒作为致关节炎类甲病毒的重要成员，感染人后，超过95% 的病人会出现关节痛或者关节炎，其中又有约30-40%的病人会发展成慢性的与内风湿性关节炎相似的症状，并将持续数月乃至数年，造成骨质疏松和关节损伤，严重影响病人的工作和生活质量。该病毒已在全球70多个国家爆发流行，并呈进一步传播态势，防控形势严峻。对于该病毒感染的防治，目前除了对症治疗缓解病情，仍无有效的疫苗或抗病毒药物。

2018年5月，来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院的Diamond教授团队（第一作者为张荣博士）在Nature发表文章，利用基于CRISPR/Cas9的全基因组水平筛选，首次鉴定发现并系统的证明了基质重塑相关蛋白8（Matrix Remodeling Associated 8，Mxra8）是致关节炎类甲病毒如基孔肯雅病毒的一种哺乳细胞侵入受体，这是迄今研究较为明确的一个入胞受体。

【4】       Science Immunology：新颖！这种mRNA有望带来新型免疫疗法

doi. 10.1126/sciimmunol.aaw6647.

近年来，单克隆抗体疗法已经成为了生物医药领域的一大热点。无论是治疗癌症，还是治疗自身免疫疾病，都能看到它们活跃的身影。

在这些疾病之外，科学家们也在思考利用抗体治疗传染病的可能性。与传统疫苗相比，抗体疗法有着一些独到之处：首先，抗体具有良好的安全性；其次，抗体的开发时间理论上较疫苗更短；第三，它几乎能被用于任何群体的患者，尤其是那些自身免疫能力受缺陷，难以接受疫苗注射的患者。

但抗体疗法也有其开发的弱点。其中，高质量的抗体药物生产，就不是一件容易的事。最近，一群科学家设计了一种全新的疗法，有望将编码有效抗体的mRNA引入到动物体内，“就地”合成抗体，治疗疾病。这一创新突破发表在了《科学》子刊Science Immunology上。

本研究中所针对的疾病是“基孔肯雅热病毒”（chikungunya virus，缩写CHIKV）感染。这虽然不像癌症或者阿尔茨海默病那样得到广泛关注，却代表了一个巨大的未竟医疗需求——目前，我们别说治疗方案，连一款预防感染的疫苗都没有！

在没有现成疗法的情况下，患者想要攻克这种疾病，就只能靠自身的免疫力。研究人员们找到了一位出现自愈的患者，并分析了他体内的B细胞。这一分析，找到了一系列对抗CHIKV感染的强力中和单克隆抗体。其中，一种叫做CHKV-24的单克隆抗体的体外抗感染能力最强。

随后，研究人员们证实这种来自人类的抗体，同样能对小鼠产生保护作用。在注射入提纯抗体的24小时后，研究人员们又给它们注入了致死量的病毒。结果显示，接受了高剂量（10 mg/kg）和中等剂量（2 mg/kg）CHKV-24抗体的小鼠，存活率为100%！而接受了最低剂量（0.4 mg/kg）抗体的小鼠，存活率也有50%。这些结果表明，人类患者中分离出的这种抗体，的确能起到保护小鼠的作用。

随后，就是本研究激动人心的一刻了。为了了解编码CHKV-24抗体的mRNA是否也能同样起到保护作用，研究人员们获得了mRNA的序列，并使用脂质纳米颗粒对这些mRNA进行包裹。在注射到小鼠体内后，这些mRNA能成功运作，表达人类的CHKV-24抗体。

随后，研究人员们使用具有免疫缺陷的小鼠进行测试。在通常情况下，这些小鼠对CHIKV感染极为敏感，难以存活。而当注射入编码CHKV-24抗体的mRNA后，这些小鼠果真对致死量的病毒产生了抵抗力，且抵抗力随着mRNA的增加而变强——在最高剂量组，被病毒感染的21天后，小鼠存活率依旧保持100%！而在对照组，仅过了4天，小鼠就全部死亡！

这一积极结果也给了研究人员们极大的振奋，并激励他们将这一技术推进到人体临床试验。在非人灵长类动物模型中，这种mRNA疗法的安全性已经得到了确认。而在本研究发布之前，今年1月，1期人类临床试验也已正式启动，评估这种mRNA疗法的安全性与耐受性。

“利用人体自身的机制产生抗体，利用mRNA来产生针对CHIKV的抗体，有望成为对抗这一疾病的有力方法，”本研究的通讯作者James Crowe教授说道：“我们很高兴看到早期的工作能为临床前研究做出贡献，也期待能从1期临床试验中看到结果。”

【5】       PLOS NTD：IGg抗体用于监测人与病媒接触水平

doi.org/10.1371/journal.pntd.0006660

伊蚊能传播多种传染病，严重影响人类的健康。在法属波利尼西亚，埃及伊蚊是登革热、基孔肯雅热和兹卡病毒的主要媒介，而波利尼西亚伊蚊是班氏丝虫病的主要媒介和虫媒病毒的次要媒介。目前尚缺乏评估疾病传播风险或衡量媒介控制方案有效性的工具。因此，一种很有前景的方法是采用ELISA法检测和定量对Ae唾液腺提取物(SGE)的免疫球蛋白G (IgG)的表达。本研究通过横断面研究，在塔希提岛和莫雷亚岛开展研究。结果表明，98%和68%的人都有过针对两种伊蚊的IgG。相比之下，对来自法国大都会地区的进行的ELISA测试表明，97%的人没有针对任何一种蚊子的SGE的IgG抗体。对代表不同伊蚊环境的其他队列的分析显示伊蚊之间没有ELISA IgG交叉反应性。对唾液腺提取物的IgG反应似乎是有效的和特异性的鉴别人类暴露于伊蚊的叮咬的生物标志物。这种新的免疫流行病学工具将改善我们对接触蚊子叮咬人群的了解，促进查明疾病传播风险高的地区，并允许评估太平洋岛屿和促进其它热带地区新媒介控制战略的有效性。