盘点：近期Blood杂志研究精华汇总
2016-10-04 MedSci MedSci原创
本文小M为大家盘点近期Blood杂志所取得的重大成果，与大家分享，共同学习进步。【1】Blood：2016 WHO 淋巴细胞肿瘤分类近日，时长近8年的WHO淋巴细胞肿瘤分类更新已发布。新分类既对固有分类进行了补充，又增加了新的临时分类，比如成熟B细胞肿瘤，成熟T和NK细胞瘤，霍奇金淋巴瘤，移植后淋巴增殖性疾病（(PTLD）等。移植后淋巴增殖性疾病（(PTLD）：浆细胞增生型PTLD、传染性单核
本文小M为大家盘点近期Blood杂志所取得的重大成果，与大家分享，共同学习进步。
【1】Blood：2016 WHO 淋巴细胞肿瘤分类
近日，时长近8年的WHO淋巴细胞肿瘤分类更新已发布。新分类既对固有分类进行了补充，又增加了新的临时分类，比如成熟B细胞肿瘤，成熟T和NK细胞瘤，霍奇金淋巴瘤，移植后淋巴增殖性疾病（(PTLD）等。
移植后淋巴增殖性疾病（(PTLD）：浆细胞增生型PTLD、传染性单核细胞增多型PTLD、旺炽型滤泡增生型PTLD ※、多形型PTLD、单一型PTLD（B细胞型和T-/NK细胞型），经典型霍奇金淋巴瘤PTLD。（文章详见--Blood：2016 WHO 淋巴细胞肿瘤分类）
【2】Blood综述：慢性粒单核细胞白血病治疗进展
慢性粒单核细胞性白血病（CMML）是一种临床上较罕见的血液病，兼具骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增生性肿瘤（MPN）的双重特征。CMML存活时间为10-60个月，中位生存期20个月。在过去的几年中，新药物用于治疗CMML已经越来越频繁，但目前对于该病的治疗仍存在极大的挑战，还没有更好的治疗方案可以使患者获得缓解，对于新诊断的CMML患者，仍需探讨更有意义的试验性治疗方案。本文对近年来CMML治疗方面的进展进行综述。（文章详见--Blood综述：慢性粒单核细胞白血病治疗进展）
【3】Blood：一种先天免疫性缺陷疾病被基因治疗100%治愈
腺苷脱氨酶缺乏病是一种严重的免疫缺陷症，腺苷脱氨酶的缺乏可使T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡，从而导致严重的联合性免疫缺陷症（SCID）。通常导致婴儿出生几个月后死亡。
腺苷脱氨酶（ADA）基因位于20q13-qter，编码一条含363个氨基酸残基的多肽链。ADA缺陷为常染色体隐性遗传，测定红细胞的ADA水平，在杂合子中ADA仅为正常的一半。哺乳动物细胞中ADA催化腺苷酸和脱氧腺苷酸的脱氨基作用，ADA 缺乏可导致细胞中腺苷酸、脱氧腺苷酸、脱氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸浓度的增加和ATP的耗尽。dATP对正在分裂的淋巴细胞有高度选择性毒性，它通过抑制核糖核酸还原酶和转甲基反应，阻滞DNA的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而该酶与依赖S-腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有关。ADA在淋巴样组织，特别是胸腺中浓度较高。 故ADA缺陷导致成熟T、B淋巴细胞的严重不足，引发SCID，ADA缺乏症约占遗传性SCID的20%，未治疗的患者很少存活至孩童期，患者的症状可能过注射ADA得到一定程度的缓解，通过移植相容的正常骨髓得到纠正。
该病是1990年第一个实施体细胞基因治疗的人类遗传缺陷性疾病。
经过长达13年的追踪，目前结果出炉，令人吃惊的是。至今为止，18位患儿全部存活，随访2.3到13.4年（中位随访6.9年），患儿获得100%生存。这些基因治疗的细胞一直稳定存活在所有患者体内。在此期间，年人严重感染事件从1.17次下降到0.17次，患儿体内免疫得到良好的重建。这是人类基因治疗的创举，意味着未来5000余种单基因疾病都可能采用类似的治疗策略而彻底治愈。（文章详见--Blood：一种先天免疫性缺陷疾病被基因治疗100%治愈）
【4】Blood：结内边缘区淋巴瘤的治疗进展
过去的5年里，淋巴恶性肿瘤包括NMZL的治疗方面取得了较大发展。对疾病生物学及新药工程的新认识已经为该类疾病的治疗带来了很多新型治疗选择——既能提高治疗活性又能减少相关毒性，这些进展促进了基于靶向信号通路及克服潜在耐药性的治疗策略的发展。
然而，由于NMZL较为罕见性，因此针对该病开展的临床前和临床期研究相当匮乏，并且纳入的样本病例也非常少，这就加大了对新药治疗MZL的疗效进行综合评估的难度。在很多情况下，某些针对生物学相似的惰性淋巴瘤如滤泡淋巴瘤的较大型研究也纳入了MZL。本文将叙述这些治疗新策略评估试验的结果。（文章详见--Blood：结内边缘区淋巴瘤的治疗进展）
【5】Blood：两种联合疗法治疗MM，孰优孰劣？
目前，美法仑+强的松+沙利度胺（MPT）可作为新诊断且不适宜干细胞移植的多发性骨髓瘤（MM）患者的标准治疗方案。但神经毒性会限制沙利度胺的长期用药。美法仑+强的松+来那度胺（MPR）联合治疗之后，再接受来那度胺维持治疗，疗效可观并且不会产生严重的神经毒性。最近，发表于Blood杂志上的一项研究旨在探讨该类患者经MPT+沙利度胺维持治疗（MPT-T）vs MPR+来那度胺维持治疗（MPR-R）的疗效与毒性差异。
该多中心、开放性、随机3期试验纳入637例患者，随机给予9疗程（4周为1疗程）的MPT治疗后沙利度胺维持治疗（MPT-T组；n=318）或MPR治疗后来那度胺维持治疗（MPR-R；n=319），直到疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。中位随访36个月，MPT-T组和MPR-R组的PFS分别为20个月vs 23个月（[HR] 0.87；95% CI，0.72-1.04；P = 0.12），缓解率相近，部分缓解率为47% vs 45%。而就血液学毒性而言，尤其是3/4级中性粒细胞减少症，MPR-R组更多见：64% vs 27%。
MPT-T组中，3级以上神经毒性在更明显：16% vs 2%，这就明显缩短了维持治疗时间（5个月vs 17个月）。该研究表明，就临床治疗效果而言，两种治疗方案的疗效相近，但毒性反应存在差异。因此，MPR-R是更佳的治疗选择。（文章详见--Blood：两种联合疗法治疗MM，孰优孰劣？）
【6】Blood:双特异性抗体ACE910治疗血友病
来自日本昭和大学的研究人员对ACE910进行了临床一期试验，评价这一双特异性抗体在健康男性身上的安全性、耐受性以及药代动力学参数。共有40名日本人和24名白人参与此项临床研究。受试者被随机分组，接受单次皮下注射ACE910（日本人：0.001、0.01、0.1、0.3或者1mg/kg;白人：0.1、0.3或1mg/kg；每个剂量组六人）或者安慰剂对照（每个剂量组2人）。ACE910呈现出线性的药代动力学性质，半衰期为4-5周。试验中所有的不良事件都不严重，并且没有导致受试者退出试验。
此项研究表明，药物代谢动力学参与才日本受试者和白人受试者中参数基本相似，这表明ACE910可以作为一种有效、便捷的血友病预防治疗措施。（文章详见--Blood:双特异性抗体ACE910治疗血友病）
【7】Blood：借助细胞外囊泡诊断儿童白血病潜力大
在最近一些研究结果出现之前，“细胞外囊泡”一直被认为是毫无价值的细胞残骸。Dr Johnson在骨髓活检样本中研究了这些囊泡的存在情况，并在小鼠模型的血液中发现了这些囊泡的存在。
虽然目前急性淋巴细胞白血病的治疗成功率已经达到85%～90%，但是患病儿童仍然要承受重复骨髓活检带来的痛苦来评估治疗进展。研究人员希望这项发现能够帮助患病儿童减轻痛苦。
细胞外囊泡中包含着肌动蛋白，同时也有一些亲代细胞的重要特征，研究人员利用他们新开发的方法借助囊泡的分支结构使囊泡得以在图像中完美呈现。
Dr Johnson说道：“我们的研究表明白血病细胞可以将自身的一部分进行包装形成囊泡，随后将这些囊泡通过血液输送到身体其他部分。借助该发现将有望实现对疾病进行更快更有效的诊断。除此之外这些囊泡也能被其他细胞内吞，成为细胞间交流的一种有效方式。现在所面临的挑战主要在于其他癌症是否也产生并释放这些结构仍然未知。”
研究人员还表示如果能够找到一种方式将药物和细胞外囊泡结合起来，该发现将对药物运输提供很多启示。他们还希望通过进一步研究探究这些囊泡是否能够提供关于肿瘤的个性化信息，最终帮助病人进行个性化治疗。（文章详见--Blood：借助细胞外囊泡诊断儿童白血病潜力大）
【8】Blood：血小板减少性紫癜史的妇女怀孕时可不治疗
妊娠期免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的治疗选择是有限，指导管理决策的指南缺乏。对两个三级中心的单胎妊娠妇女进行回顾性研究，比较静脉注射丙种球蛋白（IVIg）和糖皮质激素治疗特发性血小板减少性紫癜的效果。
对195名妇女，235例怀孕数据进行综述。137例（58%）妊娠不需要治疗。其余91名女性，98次的妊娠，47（48%）例免疫球蛋白治疗和51例糖皮质激素治疗作为初始治疗。出生时，两组母亲平均血小板计数之间没有差异（IVIG 69×109 / L vs 糖皮质激素77×109／L），接受血小板计数反应的母亲的比例没有差异（IVIG 38% vs 糖皮质激素 39%）。没有致命或严重的母体、胎儿或新生儿出血。血小板计数可用的203例新生儿中，56（28%）例血小板计数＜150×109/ L，18（9%）例血小板计数＜50×109/ L，受影响最严重的新生儿出生时血小板计数最低点，最低点血小板计数发生到出生后6天。两个新生儿发生颅内出血（最低点血小板计数135和18×109／L）。没有新生儿死亡。
有ITP史的妊娠妇女不需要治疗，静脉注射免疫球蛋白或糖皮质激素治疗ITP新生儿预后没有差异。（文章详见--Blood：血小板减少性紫癜史的妇女怀孕时可不治疗）
【9】Blood：什么让白血病死灰复燃？
《Blood》杂志，重点是急性髓系白血病(AML)——一种血液和骨髓癌，是在成人中最常见的急性白血病类型。根据美国癌症协会资料显示，在美国每年有近20000名成年人患有AML，另有10400人死于这种疾病。尽管在最初进行化疗通常可成功对抗这种类型的癌症，但是大约三分之二的病人会复发，这常常导致死亡。
该研究团队用细胞培养和小鼠开展了实验，并在显微镜下观察这些细胞。他们发现，虽然几乎所有的肿瘤细胞在接触化疗药物后死亡，但是有些活了下来。那些幸存的细胞发表“求救”信号，欺骗附近的非癌细胞把它们的线粒体交给白血病细胞，从而加固了癌症细胞。
这项研究的首席研究员Emmanuel Griessinger博士表示“线粒体产生的能量，对于细胞功能是至关重要的。通过线粒体的吸收，化疗受损的急性骨髓白血病细胞恢复新能源，得以生存。这就像加了新电池，或在加油站加了油。”
这项研究对AML具有明显的影响，但它也可能对其他类型的癌症有重要意义。类似的机制很可能会在其他血液癌症中起作用，包括骨髓，这种机制也可能存在于实体肿瘤中。据这项研究的作者介绍，下一个重要步骤是：识别AML线粒体转移的根本机制。（文章详见--Blood：什么让白血病死灰复燃？）
【10】Blood：一种新标记物可预测获得性血友病预后
最近，发表于《Blood》上的一项研究旨在探讨亚型、免疫球蛋白G亚型及抗FⅧ自身抗体表明亲和力对AHA预后的预测价值。研究人员分析了纳入前瞻性GTH-AH 01/2010研究的患者的基线样本。
数据显示，抗FⅧ免疫球蛋白A（IgA）是一种AHA预后差的预测因子。抗FⅧ IgA阳性患者与抗FⅧ IgA阴性患者所达到的部分缓解率相似，但随后复发的可能风险更大。因此，IgA阳性患者的完全缓解率较小（调整危害比[aHR]），0.35；95% CI， 1.11-6.22；P <0.05），死亡风险更高（aHR，2.62；95% CI，1.11-6.22；P <0.05）。
抗-FⅧ IgA可显著负向预测患者部分缓解后的无复发生存，并且在调整了基线人口统计学和临床表现后预测价值仍然很明显。总之，抗FⅧ IgA代表了一种潜在的新标记物，可帮助预测AHA患者适宜的免疫抑制治疗及其预后情况。（文章详见--Blood：一种新标记物可预测获得性血友病预后）
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