一个改变人生的诊断：新生儿糖尿病被误诊为1型糖尿病近30年

确定糖尿病的病因对于治疗、预后及遗传咨询来说可能会产生戏剧性的影响。尽管单基因突变糖尿病的首个致病基因已经发现了数十年，但这类病例大部分是未确诊的。目前，很多单基因突变糖尿病被漏诊、或误诊为2型或1型糖尿病。新生儿糖尿病是单基因突变糖尿病的一种，可以是永久性（PNDM）的，也可以是一过性（TNDM）。部分永久性新生儿糖尿病中，正确诊断后仅简单治疗就可使得血糖控制接近正常、并将低血糖风险降至最低。

本文报道一例具有p.R201H KCNJ11杂合性突变、被误诊为1型糖尿病近30年的成年患者，将其从胰岛素治疗转为了磺酰脲类治疗。

病例报道

28岁印度女性，出生3个月时因糖尿病酮症酸中毒为首发症状而诊断为1型糖尿病，此后开始胰岛素治疗。因为患者是被收养的，因此无法获知其生物学父母的详细情况。儿童期无发育迟滞或癫痫病史。虽经胰岛素强化治疗（0.5个单位/kg/天），其血糖控制仍不良，HbA1c水平在8.2-10.5%间波动（66-91mmol/mol）。未见糖尿病并发症。抗GAD抗体阴性，病历中无c肽水平的相关信息。对本中心1型糖尿病数据进行检索后，由于本例在出生后6个月内出现糖尿病，因此考虑为新生儿糖尿病。我们联系了患者并邀请其做进一步检查，以确定是否为单基因突变型糖尿病。患者签署了知情同意书。后续检查证实该患者为KCNJ11基因中p.R201H（c.602G>A）杂合性活化突变。

改变治疗方案前，患者由于担心体重增加，自行调整胰岛素用法为普通胰岛素每日三次、每次2个单位，夜间中性鱼精蛋白锌胰岛素一次10个单位。其体重指数18.4kg/m2，HbA1c为8.4%（68mmol/mol）。经与患者沟通，开始用格列吡嗪10mg/天（0.2mg/kg/天）、胰岛素逐渐减量。两周后，患者诉腹泻伴胃部痉挛，血糖数值有所改善。将格列吡嗪改为格列苯脲10mg/天，治疗一周后腹泻康复。首次更改方案两个月后，胰岛素完全停用，格列苯脲增加至20mg/天（0.4mg/kg/天）。其HbA1c改善至6.2%（44mmol/mol），并在后续9个月里保持稳定（下降趋势），详见图1。

图1.该患者转为口服磺酰脲类前后的HbA1c趋势（NGSP单位）。

讨论

单基因突变性糖尿病可表现为新生儿糖尿病、年轻人的成年发病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）、甚至成人发病型糖尿病。强有力的证据表明，几乎所有生后6个月之内发病的永久性糖尿病都是新生儿糖尿病、而不是1型糖尿病。成人期也可做出PNDM、而不是1型糖尿病的诊断。已经发现KCNJ11基因的活性突变是白种人PNDM的最常见病因。亚洲儿童中新生儿糖尿病发病率或临床表现方面的数据较少。最近，对印度南部33例婴儿期出现糖尿病的病例研究发现，仅9.0%的患者见KCNJ11突变，而21.2%的病例见ABCC8突变。这说明患者同为遗传学病因时表现可以类似，但不同（遗传学）病因的发生率是不同的。

检出Kir6.2（KCNJ11）及SUR1（ABCC8）突变具有重要治疗意义，因为在具有这类突变的患者中磺酰脲类治疗是有效的，尽管认识到这一点已经十多年了，但世界范围内、尤其是在资源有限地区新生儿糖尿病的误诊仍很常见。

本例具有几个独特之处。首先，这是KCNJ11突变导致PNDM的亚洲患者中成功将胰岛素治疗转为磺酰脲类治疗年龄最大的一例。有趣的是，尽管长期以来其血糖控制相对不佳，但患者没有任何微血管或大血管并发症的证据。这表明不管患者当前多大年龄，证实为KCNJ11突变所致的新生儿糖尿病都可成功停用胰岛素治疗。即使对于长期血糖控制不良、成功转为磺酰脲类可能性较低的成人患者来说，遗传学检测也可在任何年龄指导尝试转变胰岛素治疗。第二，如果未对1型糖尿病进行临床回顾，可能不会考虑到该诊断，因为患者会因误诊为1型糖尿病而使用胰岛素。这再次重申了Agnieszka等提出的要点：所有的临床医生都应做一个简单的回顾，以助于找出那些出生后6个月内诊断糖尿病者。此外，成人患者中诊断PNDM，此前偶报道于生育PNDM患儿的糖尿病母亲。最后，本例可以做遗传学检测证实，是因为英国埃克塞特专家团队的效率及免费服务（详见www.diabetesgenes.org）。全世界在出生后6个月内诊断为糖尿病的所有患儿都可由埃克塞特在Wellcome Trust提供的基金支持下进行检测。与富有PNDM经验的中心进行合作、或寻求建议，是很受鼓舞的。

本例诊断为PNDM，将提醒临床医生对出生六个月内发生糖尿病的患者要多考虑这一改变人生的诊断。一旦证实有KCNJ11或ABCC8基因突变，则大部分患者、甚至此前为胰岛素依赖者的胰岛素治疗可成功转为口服磺酰脲类治疗。